TG代谢.doc

一、SREBP-1c（固醇调控元件结合蛋白）、 FAS（脂肪酸合成酶）： SREBP-1c是脂质合成调控的关键因子，SREBP-1 c的过度表达与肝脏细胞脂质的积聚密切相关。SREBP-1c mRNA的表达上调，可进一步上调脂肪合成相关酶基因的表达，使脂肪酸合成增加，加速TG的聚集，形成脂肪变性。sREBP-1c 二、LXRa（肝X受体） 肝 X 受体（LXR）属于孤儿核受体家族成员，作为一种氧化型固醇激活的核受体，参与机体多种生理活动的调节，包括脂肪代谢、 胆固醇代谢、 糖代谢和炎症等过程。LXR有两种亚型：LXRa、LXRb，其中LXRa主要存在于与脂肪代谢密切的组织中（如肝、 脂肪组织、 小肠、 肾、 脾等），LXRb在许多组织都有表达，但生理功能不明。 LXRa在脂肪代谢中发挥重要作用，研究发现明固醇调节元件结合蛋SREBP-1C是LXRa靶基因，LXRa/RXR 通过与SREBP-1C启动子上的LXRE结合诱导SREBP-1C mRNA的表达，从而调节 TG的合成量，在脂肪代谢中发挥重要作用。 正常肝细胞LXRa mRNA 表达较低,若 LXRa mRNA表达增强，增强的LXRa mRNA可能进一步调节其靶位基因包括与TG 和磷脂合成相关的基因及与多不饱和脂肪酸合成相关的基因等，从而使肝细胞内脂质聚集，引起肝细胞脂肪变性。某些药物对脂肪变性肝细胞的降脂作用可能是通过下调LXRa mRNA而发挥药效作用的。 三、ApoA5： 载脂蛋白A5(ApoA5)是新发现的载脂蛋白超家族成员，大量研究均证实，ApoA5可显著降低血浆TG。过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa)和肝X受体Q(LXRa)是调节ApoA5表达的两个关键核受体，其中，前者上调ApoA5表达，而后者下调ApoA5表达。 PPARa遵循经典的核受体作用途径，上调APOA5基因表达：PPARa经配体激活后，可结合APOA5基因启动子上的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response clement，PPRE)，启动APOA5基因转录表达。 与PPARa作用相反，LXRa可下调APOA5基因表达，但后者不遵循经典的核受体途径，即LXRa不是通过与RXR形成二聚体后调节APOA5基因表达。而是，LXRa首先激活固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c)，再通过后者下调APOA5基因表达。因此，LXRa下调APOA5基因表达需要通过SREBP-1c这一桥梁因子。 四、CPT1A： 肉毒碱棕榈酰转移酶 I （CPT1）位于线粒体外膜上，是脂肪酸氧化的限速酶。它有两种亚型，位于肝脏上的称为 CPT1A.它能催化长链脂酰COA 与肉碱合成脂酰肉碱，后者即可在线粒体内膜的肉碱原脂酰肉碱转位酶的作用下，通过内膜进入线粒体基质内,参与脂肪酸的B氧化。 有研究表明CPT1A酶活性的增加在动物和细胞水平能够加速脂肪酸的氧化，适当的增加CPT1A 可以降低肝脏甘油三酯的水平。因此，CPT1A表达的上调可能在降低肝脏脂质沉积上起着重要的作用。实验表明多数药物可能是通过上调CPT1A 蛋白的表达和增加CPT1A 酶的活性，从而激活脂肪酸的?氧化，抑制脂肪酸的合成， CPT1A 可能在药物发挥药效中起着重要的作用，有报道黄酮类的 槲皮素和山奈酚等能抑制脂肪酸的合成。 LXRaApoA5 LXRa ApoA5 SREBP-1C FAS PPARa LXRaApoA5 LXRa ApoA5 SREBP-1C FAS PPARa