药物的溶出速率及其影响因素.pptVIP

第二章 药物的吸收 第一节 口服给药的药物吸收 2.药物的溶出速率 2.1 药物的溶出理论 （了解） 2.2 影响药物溶出的药物理化性质 （重点掌握） 3.药物在胃肠道中的稳定性 (了解） 2.药物的溶出速率 Dissolution rate 溶出：药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程 溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 崩解 溶出 溶于吸收部位体液 漏槽状态 （ sink state ） 意义：难溶性药物吸收的限速过程 Cs C 2.1 药物溶出理论 1.溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 Noyes-Whitney 方程： 在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink state）。与Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不计。 dC/dt=DA(Cs-C)/h≈DACs/h (2-6) D为溶解药物的扩散系数，A为药物颗粒表面积,h为扩散层厚度。由于某一特定药物在固定的溶出条件下，其D和h为一定值，可用该药物的溶出速度常数κ来表示，即：κ=D/h 則式（2-6）可简化为： dC/dt=κACs (2-7) 从式(2-7)可知，溶出速度dC/dt与药物的溶出速度常数κ，固体药物颗粒的表面积（A）和药物溶解度（Cs）成正比。增加药物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。 2.2 影响溶出的药物理化性质（重点掌握） （1） 药物的溶解度 溶解度与溶出速度呈正比 药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。 难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐 来提 高Cs ，从而增加溶出速度。 其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活 性剂等 不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。这些因素包括：药物的结晶形式、亲执行和pK、表面活性剂的增溶、摄入的食物以及胃肠道的pH。 例如： 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐 dC/dt 0.21mg/(cm2h) 1069 mg/(cm2h) 口服 4h 1h 血糖降低20% 血糖降低40% 1）.多晶性 （Polymorphism） 定义：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（polymorphism）。多晶型包括：稳定型、亚稳定型、和无定型。 多晶型 稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 无定型：与上相反 亚稳定型：介于两者之间，常温下较稳定 可缓慢渐变成稳定型 　　　　　 注意：1）制剂常选亚稳定型、无定型 2）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存 案例 1975年以前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。 A型熔点较高为91~93℃，其结构中酯键的水解速度慢，会造成吸收不良而丧失药理活性，属无效型； B型熔点较低为86~87℃，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效的氯霉素而被机体吸收。 研究发现： 具A、B、C三种晶型及无定型； 有机化合物中多晶型较普遍； 新药制剂研究时，一般选用亚稳定型； 例： 磺胺甲氧嘧啶混悬剂 磺胺甲氧嘧啶Ⅱ 磺胺甲氧嘧啶Ⅲ （亚稳定型） （稳定型） 减缓措施： 加入高分子化合物：Tween80 MC PVP CMC-Na 阿拉伯胶 制成无定型药物 一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也更优。 2）表面活性剂 表面活性剂可增加药物的溶解度 通过药物的lgP和水相中的溶解度能预测溶解度的增加 11种非甾体类药物的增溶比与lgP间的关系 3）pH与pKa 弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即pKa和溶剂的pH。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。 溶解度改变，可用下式计算： 弱酸性药物 S=S0×(1+Ka/[H﹢]) 弱