糖尿病治疗新进展-高妍老师.pptVIP

糖尿病治疗新进展 －2011 ADAEASD Agenda Dr.Corkey 提出了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型…… Agenda Agenda 该试验培养物质为：分离的原代胰岛 3G：基础葡萄糖浓度状态；10 G： 高葡萄糖浓度状态 原代胰岛培养研究中发现，加入FFA 培养18小时后，FFA 能够刺激基础葡萄糖浓度（3G）状态的胰岛分泌胰岛素 刚才的胰岛培养试验提示FFA 能够增加基础血糖状态胰岛素分泌。 而在之前Boden 等的人体研究中就提示，FFA 输注能够进一步刺激高糖状态下的胰岛素分泌。 该项研究共纳入12例健康人（11例男性，1例女性） 血糖浓度固定在 8.6 mmol/l，输注脂质 使FFA 浓度升高9倍。发现高FFA 浓度组较低FFA组，胰岛素分泌率增加46%。 说明FFA输注能够导致胰岛素分泌增加，胰岛素抵抗。 MOG: ，可在人体肠道由TG 释放出第1和第3位的FFA 后形成，在细胞，由DGL或HSL （激素敏感脂肪酶 ）作用下，从DG 释放出一个FFA 形成。 也是常用食品添加剂，用作乳化剂或防腐剂。 本实验为原代胰岛的培养试验。在MOG 25uM 时，即显著促进基础胰岛素的分泌. 三氯蔗糖,阿斯巴甜,糖精，均为加工食品中常见添加剂。 上述三种人工甜味剂能够显著增加基础葡萄糖浓度培养状态的胰岛分泌胰岛素。 （3G, 9G, 15G 表示培养液中不同浓度的葡萄糖） 背景：铁是人体必需的矿物质，铁负荷过重可以促进氧化应激，导致肝细胞内脂质过氧化。而且有研究报道转铁蛋白的水平跟胰岛素抵抗呈正相关。 假设：铁是否能促进胰岛细胞分泌胰岛素？ 结果：研究中发现，较高浓度的铁能够同时增加大鼠胰岛素细胞系（INS-1 细胞）和原代胰岛细胞的基础和糖负荷后的胰岛素分泌。 （INS-1 细胞：大鼠胰岛素细胞系，又称大鼠胰岛素瘤细胞系 胰岛细胞：为原代细胞） 从上面的研究，MOG，人工甜味剂和铁能够刺激beta 细胞过度分泌胰岛素。 Prof. Corkey 的实验室在MOG如何刺激胰岛素分泌方面做了大量的研究，并有许多重要的发现。在Banting 获奖演讲中，她向我们详细介绍了MOG是如何刺激胰岛素分泌的。 * 首先我们来看有胰岛素分泌机制。 通过葡萄糖的代谢产生ATP，ATP/ADP 比率升高，关闭钾通道，开放钙通道，使得beta 细胞内钙离子浓度升高，促进囊泡与细胞膜融合，释放胰岛素； 在能量物质，如葡萄糖，氧化还原反应过程中会同时生成ROS（活性氧族），而beta细胞对ROS/氧化还原信号通路敏感。如ROS 中的H2O2 就是能够促进胰岛素分泌的信使分子。 3.长链酯酰辅酶A(LC-CoA )也能够通过线粒体的氧化还原反应促进胰岛素的分泌。 关于ROS 在beta细胞：与其他细胞相比，抗氧化系统中多种酶的表达和活性在beta 细胞是降低的；这使得beta 细胞抗氧化应激能力下降的同时，也使它对ROS/氧化还原信号通路敏感。 那么，由此可以推断，MOG也可能通过下列三种途径刺激胰岛素分泌， 让我们接下来看看一些具体的试验证据….. Ca2+ 浓度升高是胰岛素囊泡转移至胞膜胞吐的必要条件，但在这项研究中，我们发现两种浓度的MOG （ 200um， ）并不会直接增加beta 细胞内钙离子的浓度。 * 由于MOG 为脂类能量物质，可能通过参与氧化还原反应而增加ROS 的产生；而ROS 能够刺激胰岛素的释放。 该细胞实验证实MOG 能够随着时间的延长，不断增加细胞内氧化还原产物，即ROS 的含量。曲线下面积提示差异具有显著性。说明，MOG 可能通过ROS 促进胰岛素的释放。 左图：NAC 是较强的抗氧化剂，研究发现不论基础葡萄糖，或高葡萄糖浓度培养状态，添加NAC 都能够显著降低培养液中的胰岛素浓度。 在基础血糖状态，MOG 能够显著增加培养液中胰岛素的浓度；加入NAC 之后，胰岛素浓度显著降低，甚至低于无MOG 培养的组。 右图：白藜芦醇是较温和的抗氧化剂，它并不抑制基础葡萄糖浓度状态的胰岛素分泌，但能够减少MOG 和高糖引起的胰岛素分泌。 研究说明，ROS 清除剂能够减少MOG 引起的基础胰岛素高分泌，间接证实ROS 是介导MOG 引起胰岛素高分泌的因子 （INS-1 细胞：大鼠胰岛素细胞系，又称大鼠胰岛素瘤细胞系） MOG 能够代谢为长链酯酰辅酶A。 纵坐标为与0分钟相比，LC-CoA 的量。研究发现，加入MOG 后第15分钟，LC-CoA 的含量即显著升高。 纵坐标是以未加棕榈酰CoA，钙离子浓度0.01 为100%，其他均与此比较。 图中，灰色的是未加入棕榈酰CoA 的组，粉色的是加入棕榈酰CoA 的组。 在未加棕榈酰CoA的组，我们看到随着钙离子浓度的增加，