晶型药物质量控制.pptVIP

多晶型药物的质量控制 2011.10.26 引子 优势晶型的特征 质量可靠：晶型物质稳定型或亚稳型 有效：最佳的吸收和临床治疗效果 安全：毒副作用最小 影响晶型药物产品质量的因素 晶型原料药 晶型制剂 晶型原料 晶型种类：选优势晶型药物为原料药。 晶型数量：药用晶型可一种或多种。 晶型纯度：晶型药物生产可达到的纯度生产批间的晶型质量一致。 晶型比例：原料药含有两种以上的晶型需要提供。 晶型含量：其晶型含量应与临床质量作用相关。 晶型标准：原料药含晶型物质的限量范围。 单一控制：晶型有效定量检测技术，可用多种方法。 混合控制：使用混合晶型物质时需考虑每种晶型物质的质控方法与综合检测方法。 原料药晶型的鉴别 显微技术：当晶型样品存在几何差异时可采用此法鉴别晶型物质。 熔点技术：当晶型样品存在熔点差异时可采用此法鉴别晶型物质。熔距值反映样品的晶型纯度。 红外光谱技术：当晶型样品存在红外光谱差异时可采用此法鉴别晶型物质。利用晶型在红外光谱上的差异，可以测定药物不同晶型的相对含量。 热分析技术：当晶型样品中含有溶剂或水时或晶型样品存在熔点差异时可用此法鉴别晶型物质。 　优点：需要样品量少、方法简便灵敏、重现性好 粉末X射线技术：适用于各种不同的晶型种类。 今年来发展的小分析区域衍射检测器为分析较小晶型体 或纯度不够的晶体提供了可能。 原料药晶型物质标准 晶型药物的定量分析：目前，只有单晶Ｘ衍射技术可证明晶型药物１００％的纯度。 对一颗晶体样品的检测，代表某晶型１００％纯品分析结果。 利用单晶纯品数据计算获得该晶型纯品的理论粉末Ｘ衍射图谱。 采用粉末Ｘ衍射分析技术，摄取样品粉末图谱，并与理论１００％的纯品图谱比较，证明样品晶型的纯度。 晶型药物原料纯度分析 粉末衍射：晶型纯度定量分析 红外光谱、热分析或其他：晶型纯度定量或半定量分析 通常利用单晶和粉末联用技术获得药物晶型纯度的质量标准图谱 药物晶型纯度和含量标准制定 保证药品质量和临床治疗作用 符合产业化生产的要求 晶型质量标准：纯度含量范围（ｍ％　ｎ％），不是固定值。 晶型固体制剂质量 辅料种类：保证使用的辅料不会促使原料转晶。例如，在甲氟喹的研究中发现，加入微晶纤维素辅料可对固相多晶型的转变有促进作用，可加速Ｅ型向Ｄ型的转变。 辅料稳定：没有引湿性，没有晶型问题。 湿法制粒：溶剂或水均可能使原料药晶型转晶。例如，无水卡马西平在湿法制粒压片生产工艺中，分别采用水、５０％乙醇、乙醇为润湿剂制粒，发现用水和乙醇制粒不影响晶型变化，但是以５０％乙醇制得颗粒中，无水卡马西平转变为含有两个结晶水的水合物。 压片：应考察原料原料接受压力的转晶条件。亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质，从而影响制剂质量的均一性。 干燥：应考察晶型原料转晶温度条件。例如，扎来普隆晶型Ⅱ和Ⅲ加热至７５－８０?Ｃ时转变为晶型Ⅰ 制剂中原料药晶型：与原料药晶型一致 原料药与固体制剂的晶型质控方法 选择对晶型药物有特征性的检测分析技术，作为晶型物质质量控制技术。（能明显区别不同晶型物质状态，并可反映计量关系） 采用不同检测技术，建立原料药与固体制剂晶型的定量检测分析方法。（选择晶型药物特征参数，建立晶型含量的标准曲线） 固体制剂的晶型质控方法，必须选择能够明确区分辅料成分和晶型原料药成分的特征参数。（并能真实反映晶型原料药物质状态和晶型含量特征） 结束语 国际知名制药公司都在进行晶型药物的研发，并对晶型物质作为化学结构后的第二次专利物质保护，以延长药物的市场寿命。 国际上已从通过制剂改变晶型物质状态改善药物的吸收，发展到从从药物源头物质晶型原料药控制来保证最佳定容临床疗效和药品质量。 我国的晶型药物研究水平与国外存在很大的差距，我国药典收载的很多晶型药物，尚缺少晶型质量控制方法和标准。造成不同厂家的药品的临床疗效存在很大的差异，影响用药安全。 补充 ＦＤＡ对晶型药物申报的要求 １.多晶型研究的举措，该药物是否存在多晶型，如果有，应分别描述其XRPD、ＤＳＣ、显微镜和光谱特征。 ２.各种晶型是否有不同的熔点、溶解度和稳定性等性质，如果是，是否会影响药物的安全、性能和功效，应作出对药物多晶型可以接受的判断。 ３.药物的性能试验结果，是否已掌握晶型比例变化影响溶出速率的影响，以及能否控制。如果控制不了，则要监测药物稳定期内是否发生足以影响其安全性和和功效的晶型变化并据以作出判断。 FDA只接受一种药物一种晶型的注册备案。 SFDA在申报全新药是对晶型药物的要求 1.研究不同晶型的制备方法，并能提供有效制备目的晶型的制备工艺。 2.比较各晶型间的有关理化性质（熔点、溶解度、稳定性。红外吸收光谱、X-射线衍射图）的差异。 3.