第4章癌基因与抑癌基因精选.ppt

第四章 癌基因与抑癌基因 李建平 第四章 癌基因与抑癌基因 □癌的病因学 三种学说：病毒致癌、化学致癌及遗传因素 □癌基因(cell oncogene，c-onc)发现 □抑癌基因(suppressor gene)发现 □目前研究的重点： 1．癌基因与抑癌基因的调控机制； 2．癌基因与抑癌基因表达产物的性质和作用机制； 3．阐明肿瘤及其他细胞增生性疾病的发病机理，为肿瘤治疗研究奠定基础。 第一节 癌 基 因 一、癌基因及其表达产物的作用 1．癌基因(oncogene，onc)： 包括病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因(c-onc)两种，具有潜在诱导细胞恶性转化的特征。 2．癌基因命名 癌基因命名： 一般用3个斜体小写字母表示，如ras、src、myc等，病毒癌基因在其名称前冠以前缀“v”，如v-ras，细胞癌基因前加“c”，如c-ras。 (一)?病毒癌基因 病毒癌基因(virus oncogene，v-onc) 是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能引起细胞转化。 转化实验： 1910年美国洛克菲勒研究所的Rous证明鸡肉瘤无细胞滤液可以致瘤，进一步研究证实，致癌病毒含有癌基因(virus oncogene，v-onc)。 在正常情况下，病毒癌基因无活性，一旦受到辐射或化学致癌剂的影响，就会全部或部分活化，诱导肿瘤的发生，提取病毒癌基因片段进行转化实验，能使正常细胞向癌细胞转化。 (二)细胞癌基因(cell oncogene,c-onc) 细胞癌基因又称原癌基因(proto-onc)。 (1)癌基因普遍存在于正常细胞内。 (2) 是调控细胞增殖、生长、分化的重要看家基因，对维持细胞正常功能具有重要作用。 (3) 在正常情况下处于静止或低表达的状态，当受到物理、化学或者病毒等因素作用时可被激活。其产物可使细胞无限制分裂（恶性增生），即形成肿瘤。 ■病毒癌基因与细胞癌基因核酸序列有同源性(homology)： 即它们的DNA序列是相对应的，表达产物也基本相同。 ■细胞癌基因在生物界普遍存在： 不同生物中的c-onc结构上有很大同源性，说明在进化上的高度保守性，提示其在生命活动中是必不可少的。 细胞癌基因表达产物（1） 根据表达产物的功能，将细胞癌基因分为6类： 1.sis家族 表达产物是生长因子类（p28），对细胞生长，分裂和分化有重要调控作用。 2.erb家族 表达产物是细胞骨架蛋白，在细胞运动、分裂、信息传递、能量转换、代谢调控以及维持细胞形态方面具有重要作用。 3.src家族 表达产物是蛋白激酶类，均具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性。通过激酶的磷酸化作用，增加激酶对底物的恬性，加速生长信号在胞内的传递，与细胞无限生长关系密切。 细胞癌基因表达产物（2） 4.ras家族 表达产物是信息传递蛋白类（p21），参与细胞增殖信号的细胞内转导过程，参与调节细胞cAMP的合成，是维持细胞生长和分化的重要信号转换器。 5.myc家族 表达产物是核内DNA结合蛋白类或反式作用因子类。 6.myb家族 表达产物是核内转录调节因子，myb家族编码的产物本身就是反式作用因子，在生长因子调控细胞增殖过程中起重要作用。 二、原癌基因的激活机制 ●激活因素： 射线辐射、化学致癌剂、病毒感染 ●激活机制： (1)原癌基因点突变(point mutation) (2)原癌基因获得外源启动子而激活 (3)原癌基因甲基化(methylation)程度降低而激活 DNA分子中的甲基化对阻抑基因的转录具有重要作用。 (4)原癌基因的拷贝数增加 (5)基因易位或重排使原癌基因激活 第二节 抑癌基因 抑癌基因 又称抗癌基因(anti-onc)，是存在于正常细胞内的一类可抑制细胞生长的基因，并有潜在抑癌作用。当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。 一．抑癌基因及其表达产物 作用： 抑癌基因在调控细胞增殖和分化方面的作用与原癌基因同样重要，与调控细胞分裂和分化过程相关，可能与生长因子、某些蛋白激酶类活性密切相关，只是抑癌基因给予细胞的信号与原癌基因相反。 表达产物： 主要包括跨膜受体、胞质调节因子或结构蛋白、转录因子和转录调节因子，DNA损