降钙素在骨科的应用郭世绂.ppt

降钙素治疗骨质疏松 及在 骨科疾病的应用 骨质疏松症的危害 我国目前60岁以上老人1亿2千万，OP 患者至少2千4百万 部分地区 ? 40岁 ：OP总患病率16.1% 男11.5%，女19.9% 骨质疏松症的危害 2000?2010年国际骨与关节10年重要关切问题 骨折人数急剧增加，2/3为椎体及髋部骨折，不仅是医疗问题，也是严重社会问题 严重危害老年人生活质量乃至生命 骨质疏松症: 新定义 骨强度受损为特征的骨骼疾病，导致骨折危险性增加 骨强度主要包括两个方面：骨量（骨密度）和骨质量 骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累 (例如, 微骨折)、骨强度和矿化等情况 骨量（Quantity) 与骨质量(Quality) BMD 与弹性模量 r=0.82，与骨强度 r=0.79 BMD与骨强度之间并不完全呈线性关系，小梁骨BMD比皮质骨低6%，而骨强度比皮质骨低20% 骨质量 骨组织微结构 胶原成分 基质矿化 微骨折及骨折的修复能力 骨微结构的主要测量参数 骨小梁数目 骨小梁厚度 骨小梁的连接性 骨小梁间间隙 骨结构 BMD 大转子主要由松质骨构成，对骨量变化有较高敏感性，Ward三角骨小梁最少，虽对骨量的敏感度低，但特异性高 测定大转子、Ward三角及股骨颈3个位点总体BMD，能更好反映髋部骨量与骨强度的相关性 BMD T-Score ：与同性别青年期平均峰质骨量相比 -2.5 SD Z-Score ：与同性别同年龄组人群骨量平均值相比-2.5 SD 人工合成降钙素 鲑鱼降钙素 (sCT) 鳗鱼降钙素 (eCT) 猪降钙素 (pCT) 人降钙素 (hCT) sCT 活性大，较 hCT 大40 ~ 50倍 半寿期长 廓清率低 作用持久 sCT药代动力学 从骨组织消失慢 由肾脏排出体外 蛋白结合率30% ~ 40% 鼻喷剂的生物利用度为注射剂的 50% 降钙素的作用 降低血钙 抑制肾脏近曲小管 对钙、磷的重吸收 尿钙、磷排泄增加 血钙、磷降低 增加钠、镁和氯的排泄 抑制骨吸收与增加骨量 CT与破骨细胞的受体结合 刺激cAMP产生，激活蛋白激酶 作用于破骨细胞的皱折缘，增加破骨细胞的膜电位而使其孤立，抑制其活性 抑制破骨细胞增殖，减少其数量 降低骨转换，防止骨丢失 提高骨质量 改善骨的力学性能 止痛 改变神经元的钙离子流及浓度 作用于特异中枢神经疼痛受体，调节CNS的伤害感受作用 CT可影响内源性阿片系统，增加垂体?-内腓肽的产生和促肾上腺激素的分泌，具中枢性止痛作用 CT调节前列腺素代谢，具外周止痛作用 降钙素的镇痛作用机理 使过度活化的破骨细胞恢复正常，直接诱导其上的特异性受体 CNS其他受体也能接受、传递和调整感觉刺激，如脑桥内侧网状纤维及导水管周围灰质的头尾轴 提高健康相关生命质量（HRQOL） 消除疼痛 改善身体功能及情绪状态 抗骨吸收药物如何降低骨折发生率 骨量 vs 骨质量——两个看似矛盾的概念 体外研究60%-80% 压缩性骨折由骨的矿盐含量决定1 流行病学研究： BMD基线值可预测绝经妇女发生骨质疏松性骨折的危险性2 随机对照临床研究：抗骨吸收药物增加 BMD，同时降低骨折发生的危险3 BMD的变化被假定为评估骨折危险性治疗效果的替代终点 抗骨吸收药物如何降低骨折发生率骨量 vs 骨质量——两个看似矛盾的概念 . . . 但这样的假设并不正确!1,2 骨量vs骨质量—矛盾的探讨 Riggs BL et al. N Engl J Med. 1990;322:802-9 Ettinger B et al. JAMA. 1999;282:637-45 Chesnut C lll et al. Am J Med.2000;109:267-76 Harris ST et al. JAMA. 1999;282:1344-52 Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-41 骨量——概念的演变 进一步资料分析结果 FIT 研究： 椎体BMD明显升高，但椎体骨折发生率仅降低 16.4%1 MORE 研究：髋骨BMD明显提高，但椎体骨折发生率仅降低 4%2 “骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3 . 骨质量 VS 骨密度 高分辨率 MRI评估sCT 改善骨质量 Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy （QUES