36章beta-内酰胺类抗生素.pptVIP

第36章 ?-内酰胺类抗生素 （?-lactam antibiotics） β-内酰胺类抗生素（?-Lactam antibiotics）  系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。 二、抗菌作用机制 细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在 细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转 肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多 聚体，渗入到细胞壁中。 G+菌细胞壁粘肽含量高， 繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽， 哺乳动物的细胞没有细胞壁。  作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成?菌体失去渗透屏障?膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。 PBPs 分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。 三、耐药机制 1.产生水解酶：β‐内酰胺酶使β ‐内酰胺 环水解裂开，失去抗菌活性。 2.与药物结合：β ‐内酰胺酶与耐酶类抗生 素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中， 不能达到靶位－PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism）。 3.改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生 新的PBPs。 4.改变菌膜通透性改变跨膜通道孔蛋白 （porin）结构性质: 使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。 5. 增加药物外排: 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 6. 缺乏自溶酶 第一节 青霉素类 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的?-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 1 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 2 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林carbenicillin 不耐酸，注射。 哌拉西林piperacillin 耐药机制 （二）单环?-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的?-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染 （四）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等 （五）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 ? 2~4 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对?_内酰胺酶稳定性?2~4代 头孢 4. 不良反应：有肾毒性 第二代头孢菌素 　 1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种?_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低