食物蛋白非免疫应答性调控机制.PDF

食物蛋白的非免疫应答性调控机制 美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞州总医院和哈佛大学医学院 引言 膳食抗原和管腔细菌的定植，是肠道相关淋巴样组织（GALT ）慢性抗原刺激的主要来 源。实验条件下，口服给予可溶性蛋白抗原可诱导全身对外周抗原无应答（“口服耐受”） [综述见1]。临床上，诱导对食物抗原的无应答状态，对避免出现食物过敏反应十分关键； 而对共生菌的耐受性，可预防慢性肠道炎症[综述见2] 。本篇综述中，我们将阐述诱导产生 这种无应答状态的机制，以及这种机制破坏后如何诱导产生食物过敏。 肠道上皮屏障的维持 大部分感染性微生物是通过呼吸道或者胃肠道进入体内的。肠道内，肠上皮单细胞层形 成上皮屏障，特定适应性结构和物质 （表1）、以及先天和适应性免疫系统对这一屏障起到 保护作用[综述见3] 。肠上皮细胞的基本功能就是最终消化和吸收膳食营养素，这一功能由 密布于并覆盖其顶部表面的吸收微绒毛完成。在微绒毛尖端，一层膜锚定糖蛋白形成丝状刷 状缘糖萼，阻止微生物和大分子越过上皮屏障[4]。然而，肠上皮的某些部分存在一种称为 M细胞的特殊肠上皮细胞，这种细胞缺乏糖萼，可以吸收、转运微生物和可溶性抗原。 表1. 支持肠道上皮屏障功能的特定结构和物质 紧密连接 封闭上皮顶端的蛋白环；由跨膜蛋白——闭锁素和壳牢素，与细胞质闭锁小带蛋 白联合形成[43] 分泌型IgA 粘膜表面免疫球蛋白的主要形式；以二聚体形式分泌，并结合一个J链。分泌型IgA 通常为中和状态，结合补体的能力很弱[44] 粘蛋白 为已分泌糖蛋白，在上皮尖端表面形成一层粘弹性凝胶[45] 三叶肽 三种小分子蛋白，由杯状细胞分泌，在上皮保护和修复中起作用[45] 防御素（cryptidins ） 由绒毛隐窝中的潘氏细胞分泌的抗微生物肽 丝状刷状缘糖萼 微绒毛尖端，由膜锚定糖蛋白组成的厚层（厚度400-500nm） 如图1所示，小肠的粘膜免疫系统，既包含派伊尔氏结（PP结）这样的淋巴组织结构， 也包含弥散分布在肠绒毛固有层（LP ）的效应细胞群。GALT也可按功能分为感应 （PP结） 和效应 （LP ）位点。微生物与M细胞结合①后，被转运到PP结，在这里由上皮下穹窿部的 抗原呈递细胞摄取（APCs ，特别是指树突细胞，DCs ）②。最近的研究表明，DCs通过绒毛 上皮细胞间紧密连接延长其进程③，这为跨屏障转运提供了另一种机制[5]。分泌型IgA应答 起始于PP结内的B细胞滤泡④，在保护上皮免受微生物侵袭的过程中起到了重要的作用。IgA 分泌型浆细胞和记忆T效应细胞通过高内皮微静脉迁移到肠LP 中⑤，在这里，它们协调平衡， 对上皮屏障的任何缺损均可形成快速、有效的应答。 膳食蛋白和固有共生菌的抗原成分也可得以进入粘膜免疫系统，相比免疫应答，它们更 倾向于诱导全身无应答状态。虽然目前还不清楚它们是如何被摄取的，但无害抗原和病原体 之间的区别可能出现在抗原呈递层面。有证据表明，不存在感染诱导的炎症反应时，来自食 物或共生菌的可溶性抗原由未成熟DCs摄取（见后文讨论部分）。由粘膜源性DCs产生的特 殊类型的细胞因子，可能对分泌白细胞介素（IL ）-10和转化生长因子-β （TNF-β ）⑥等抗 炎细胞因子的调节细胞的产生，十分重要。抗原传递DCs也从粘膜表面迁徙而来，并将抗原 转运至引流（肠系膜）淋巴结⑦，呈递给幼稚T细胞，并诱导全身无应答状态。 致病性微生物 可溶性食物抗原 可溶性抗原+佐剂 共生菌 ？ 树突细胞 T 细胞 B 细胞 图1. 肠道相关淋巴样组织中抗原取样、以及耐受和免疫的诱导。HEV ：高内皮微静脉；MLN ：肠系膜淋巴 结。详细说明见正文。 先天免疫系统激活调节耐受和免疫 由