17合成抗菌药.ppt

第十七章 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 化学治疗概念的提出 埃尔利希.P (Paul Ehrlich) －1908年提出化学治疗的概念 磺胺类药物的发现与研究 －化学治疗的里程碑 -能选择性地杀死病原微生物， 而不伤害人体的药物。 主要内容 第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺甲噁唑、甲氧苄啶 第二节 喹诺酮类药物 第三节 抗结核药物 异烟肼、盐酸乙胺丁醇 、利福平 第四节 抗真菌药物 磺胺类药物的发现和研究对药物化学的意义 开创了化学治疗的新纪元 启示人们从体内代谢产物中寻找新药? 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径 启发人们从研究药物的副作用来发现新药 学习要点 1.掌握代谢拮抗学说 2.掌握磺胺类药物的作用机制和增效的原理 3.掌握磺胺类药物的构效关系 4.熟悉磺胺嘧啶,甲氧苄氨嘧啶结构,性质 5.了解磺胺类药物的发展过程 第二节、喹诺酮类药物 喹诺酮类抗菌药物的结构特征 具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的合成化合物。研究发现除喹啉酮以外的一些氮杂喹啉酮亦有抗菌活性， 其共同基本结构是1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 故该类药物也可称为吡酮酸类（Pyridonecarboxylic Acids）药物。 第一个喹诺酮类抗菌药物 1962， Lesher, 萘啶酸 抑制DNA回旋酶 对细菌的回旋酶亲和力为人的100-1000倍 第四代 喹诺酮类 盐酸安妥沙星： 由我国科学家自主创制的第一个氟喹诺酮新药 2009年获得国家食品药品监督管理局颁发新药证书，已上市 1－环丙基－6－氟－1，4－二氢－4－氧代－7－（1－哌嗪基）－3－喹啉羧酸 第三代中安全性、有效性最优； 抗菌活性是氧氟8-128倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用。 关于喹诺酮类药物的构效关系叙述不正确的是（） A. N-1位若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好 B. N-1位若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1（或2）-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物 C. 8位上的取代基以氟为最佳 D. 在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强 E. 3位的羧基可以被酰胺、酯、磺酸等取代 喹诺酮类药物化学性质 生理pH条件下主要是以两性离子的形式存在。 3-羧酸的氢和4位酮羰基形成弱性氢键，使羧酸氢质子的离解程度降低 pKa值约5.4-6.4， 7位都有一个碱性的哌嗪基团产生另一个pKa值，约为8.1-9.3。 喹诺酮类药物化学性质 喹诺酮类药物具有的3-羧酸-4-酮结构极易和二价或三价的金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻 学习要点 掌握诺氟沙星、环丙沙星结构,命名 掌握喹诺酮药物的构效关系、 作用机制、化学性质 熟悉沙星类药物的合成 了解喹诺酮类抗菌药的发展 抗结核药分类 根据化学结构和来源 合成抗结核药： 异烟肼、 对氨基水杨酸、 乙胺丁醇等 抗结核抗生素：链霉素、利福霉素 异烟肼 Isoniazid 1、结构化学名 2、化学性质 3、代谢 4、作用 2、化学性质 金属离子络合 分解反应 还原性 （1）金属离子络合 Isoniazid可与Cu、Fe、Zn离子等金属离子络合 金属离子可使其变色，配制时应避免与金属器皿接触 （2）分解反应 异烟肼分子中有酰肼结构，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。 本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。 （3）还原性 分子中含有肼的结构，具还原性 ，可被氧化 银镜反应 在酸性溶液中与弱氧化剂反应被氧化，生成异烟酸、放出氮气。 对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。 特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。 口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。 二、抗结核抗生素 氨基糖苷类： 链霉素（Streptomycin） 卡那霉素