内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦酸的合成.pdfVIP

第 11 卷 　第 2 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Vol11 　No 2 　p. 93 2001 年4 月　总40 期 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Apr2001 Sum 40 文章编号 (2001) β 内酰胺酶抑制剂 ———他唑巴坦酸的合成 1 2 1 1 邓 勇 ,沈 怡 ,钟裕国 ,唐维高 ( 1 华西医科大学药学院药物化学教研室 ,四川成都 610041 ; 2 四川省中药研究所 ,四川成都 610041) β 摘 　要 :他唑巴坦是新颍的 内酰胺酶抑制剂, 以 6APA 为原料 ,经重氮化、溴代等反应制得关键 α ( ) β α 中间体青霉烷酸二苯甲酯1 氧化物 4 ,与 2巯基苯并噻唑缩合后 ,经氯代得 2 氯甲基2 甲基 ( ) 6 ,6二氢青霉烷酸二苯甲酯 6 ,该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸 ,总收率 163 % 。 该法原料易得 ,反应条件温和 ,后处理方便 ,适合大量制备他唑巴坦酸。 β 关键词 : 内酰胺酶抑制剂;他唑巴坦酸 ;合成 中图分类号:R914 　　　文献标识码 :A ( ) ( α 　　他唑巴坦 tazobactam , 1 化学名为〔2s 2 , 治疗多种细菌感染。本品具有稳定性好、毒性低、 α α) ( ) 3 ,5 3甲基7氧3 1 H1 ,2 ,3三唑1甲基 抑酶活性强等特点 ,是目前临床评价最有前途的 β 〔1〕 〔2～4 〕 4硫代1氮杂双环 〔3 ,2 ,0 〕庚烷2羧酸4 ,4二 内酰胺酶抑制剂 。本文在参考文献 基础 氧化物 ,是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷 上 ,以6APA 为原料 ,采用如图 1 所示的路线来 砜类β 合成他唑巴坦酸。 内酰胺酶抑制剂。1992 年他唑巴坦钠/ 哌 ( ) 拉西林钠的复合制剂 1 ∶8 首次在法国上市 ,用于 Fig1 　The synthetic route of tazobactam 　　3 的制备 ,文献〔2 〕用过乙酸为氧化剂,在二 制备可由 5 与 CuCl2 反应而得 〔2 〕,该反应为非均 苯甲酮腙存在下使 2 氧化酯化 ,但由于过乙酸不 相反应 ,当放大制备时 , 由于CuCl2 的比重较大而 稳定 ,使用不安全 ,大量制备时有危险性 ,并且反 沉积在反应瓶底部 ,使反应速度下降 ,反应时间即 应消耗大量的醋酸 ,使成本上升。参考文献〔5 〕的 使延长至 12 h ,5 仍未反应完全 ,并且随着反应时 方法 , 以活性二氧化锰代替过乙酸来制备3 ,反应 间的延长 ,副产物增多 ,使收率大大降低 ,为此改 条件温和 ,操作安全 , 收