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透明质酸治疗骨关节炎疗效及安全性探究进展 　　【摘 要】 关节内注射透明质酸是治疗骨关节炎黏弹性补充疗法的重要方法之一，并且适用于所有的滑膜关节，以减少疼痛，改善关节润滑。外源性透明质酸可增强软骨细胞透明质酸的合成，防止软骨和软骨下骨的降解，促进其再生。此外，它可以减少促炎介质和基质的产生，减少参与骨关节炎发病机制的基质金属蛋白酶的含量，进而减轻骨关节炎的症状和关节结构损伤，延缓人工关节置换手术时间。因此，关节内注射透明质酸可作为骨关节炎一种长期治疗方法 【关键词】 骨关节炎；透明质酸；关节内注射；黏弹性补充疗法；疗效；安全性；综述 骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨和软骨下骨的进行性损害为特征的慢性退行性关节病，是常见的中老年风湿性疾病，女性高于男性，膝关节最易发，体力劳动者及肥胖者尤为常见[1] OA主要的症状是疼痛，功能受限，伴有晨僵，通常持续时间短，运动时加重，休息时减轻。此外，关节软骨损害会导致渐进的功能限制[2] 近年来，随着对OA发病机制的进一步研究，保守治疗药物的临床运用取得良好疗效，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药、软骨保护剂和关节腔内注射?物激素或透明质酸（HA）等[3]。HA是一种具有保持滑液和缓冲功能的糖胺聚糖，多年来，膝关节腔内注射HA是治疗膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）行之有效的方案，可以改善关节功能，延缓关节退变[4] 1 HA治疗OA作用机制 HA是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替重复组成的非硫酸化糖胺聚糖，HA天然存在于各种动物组织，包括鸡冠、鲨鱼皮、牛眼球、牛鼻软骨、兔脑、兔心脏和人体各种组织，包括脐带血、玻璃体、真皮、表皮、胸部淋巴、尿液和滑液，且在人体内软骨结缔组织基质中HA含量最高[5]。HA可以绑定到特定的受体，在较多细胞中表达，如集落刺激因子44（CD44）、细胞内黏附分子-1（ICAM-1）和HA受体介导的运动[6]。这种结合触发各种细胞内信号事件，如细胞因子的释放和刺激细胞周期蛋白。这些相互作用可刺激细胞的功能活动，如细胞的迁移和增殖[7]。在OA关节滑液中，内源性HA浓度及相对分子量明显降低，导致关节滑液黏弹性降低，最终诱导炎症产生[8]。因此，关节腔内注射外源性HA可以恢复其黏弹性。体内、外研究显示，外源性HA可能参与OA发病机制的各种生理效应。事实上，外源性HA能促进软骨细胞合成内源性HA和蛋白多糖，抑制软骨降解酶及炎症介质，刺激软骨细胞代谢及关节软骨基质合成，防止软骨退化和促进再生[9]。此外，它可以减少产生促炎介质和基质金属蛋白酶，并减少与OA疼痛相关的神经冲动和神经敏感性[10] 2 HA改善OA症状的有效性 研究表明，关节腔内注射HA在OA缓解疼痛、改善功能和僵硬方面，接近或高于常规治疗（NSAIDs、关节腔内注射类固醇、关节镜灌洗、物理疗法和运动疗法[11]）。最近的Meta分析显示，经过4周HA关节腔内注射，与COX-2抑制剂、NSAIDs、类固醇激素、对乙酰氨基酚比较，注射HA可以明显缓解疼痛及改善功能，提示HA是治疗轻、中度KOA的有效药物[12-14]。并且，2015年 国外采用HA进行黏弹性补充治疗OA共识声明中，来自欧洲的8位专家明确不支持AAOS（美国外科医师协会）指南中关于HA注射治疗OA的“不推荐使用”“疗效不明确”的建议[15-18]；因为，HA经过大量病例的有效性证实及其他药物的替代疗法，推荐HA作为OA治疗药物[19]。国内 2012年版HA在OA治疗中的运用专家共识中，建议HA注射在轻、中度OA患者关节腔中，可减轻疼痛，改善关节功能，保护关节软骨[20]。此外，一些临床试验已表明，HA的活性比其他药物及安慰剂较高，减轻KOA疼痛及改善功能更佳，并发症发生率低，耐受性好[21]。研究显示，HA关节腔内注射治疗KOA改善疼痛或功能持续达 40个月，可延迟人工膝关节置换约2年[22]。最近的一项系统回顾表明，HA是一种安全有效的治疗药物，在合并髋OA、KOA患者中能够明显减轻疼痛和改善功能。此外，类似的研究结果在其他关节OA中同样得到证明[23]。OA患者长期使用NSAIDs以减轻疼痛，往往导致较高的胃肠道和心血管疾病的不良反应发生。相反，关节腔内注射HA具有良好的耐受性，不良反应及副作用低。一项多中心、开放性研究，纳入2000多例患者，探讨了通过联合NSAIDs及关节腔内注射HA制剂治疗髋OA，比单纯使用NSAIDs的基线值，第3个月时药物用量减少48.2%；第12，24个月减少分别为50%和 61%。该研究指出关节腔内注射HA制剂可缓解OA疼痛，减少患者长期使用NSAIDs [24] 3 HA对OA关节结构