MODS抗炎治疗研究的反思论文.docVIP

　　MODS抗炎治疗研究的反思论文 .freelultipleorgandysfunctionsyndrome’MODS)是危重患者死亡的主要原因之一。尽管早期液体复苏、抗生素治疗、代谢支持及重要器官支持性治疗已取得显著进展，近20年死亡统计却未见明显改变，MODS的病死率仍高达70%左右，成为现代危重病医学中的难点与焦点问题。80年代中期，荷兰学者Goris首先介绍MODS可能系严重损伤后失控性全身炎症反应所致，并逐渐得到认可。鉴于过度炎性介质产生是导致脓毒症和MODS的主要原因，近10年来抗炎试验性治疗成为探索脓毒症和MODS防治策略的热点。 1 抗炎治疗的可能途径 一般认为，从靶细胞活化至炎性细胞因子产生、释放这一过程中存在多处阻断环节.freelRNA的转录翻译过程。抗细胞因子抗体或受体拮抗剂可直接抑制或中和细胞因子瀑布效应，如阻断肿瘤坏死因子(TNF)可采用抗TNF抗体、可溶性TNF受体、TNF受体Fc段嵌合蛋白等方法；对抗白介素1(IL1)活性药物有可溶性IL1受体拮抗剂(IL1ra)和可溶性IL1受体(IL1sR)。此外，继发性介质对MODS的发生、发展过程具有显著影响，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子等。因此，在脓毒症患者中，设法阻断这些介质的作用可能有助于脓毒性休克及器官损害的防治。目前阻断或减轻严重损伤后脓毒症和MODS的干预措施愈来愈多，其中应用于临床多中心试验性治疗有抗核心脂多糖抗体、抗TNF抗体、IL1受体拮抗剂等免疫制剂。 2 抗炎药物的临床疗效 众多资料表明，脓毒症和MODS时体内TNF产生显著增多，且其改变与机体多器官损害密切相关。在大量动物实验的基础上，先后有数种抗TNF单克隆抗体(单抗)和可溶性TNF受体应用于临床脓毒症和MODS的防治。早期报道CB0006鼠抗TNFα抗体输入后无不良反应，且可发挥有益于改善脓毒症患者血流动力学的效应。继而对该单抗进行了前瞻性、多中心Ⅱ期临床试验观察。80例患有严重脓毒症和脓毒性休克的患者分别接受4种剂量治疗，结果显示机体对单抗有良好的耐受性，但所有患者的生存率并未随着抗体剂量的增加而有所改善。然而对于循环TNF含量较高的患者，治疗确实起了一定的有益作用，患者的病死率明显下降。在另一项大规模随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验性观察中，共有971例脓毒症患者接受BayX1351单抗(小鼠抗TNFα单抗)试验性治疗，安慰剂组和抗体治疗组28日总病死率没有显著差异。同样，脓毒性休克组患者接受BayX1351单抗治疗后病死率并未能降低，但3日病死率呈现下降趋势。与之相反，非休克组接受15mg/kgBayX1351单抗治疗者其病死率呈现上升趋势。此外，BayX1351单抗还在欧洲南非进行了临床试验性研究，证明该单抗不能改善全部患者预后，仅可减轻或延迟部分脓毒症患者多器官损害的发生。 近年来，IL1ra亦被用于脓毒症和MODS患者的临床试验性治疗。最初的Ⅱ期试验是在99例患者中进行随机、对照、非双盲研究，观察到28日生存率呈剂量依赖性提高，病死率从安慰剂组的44%降至接受最大剂量IL1ra的16%。其后在893例患者中进行的大规模Ⅲ期试验显示，IL1ra治疗仅有降低28日病死率的趋势，但缺乏统计学意义。然而，对于其中563例预计病死率高于24%的患者进行回顾性分析表明：降低28日病死率有统计学意义(安慰剂组与ILCD?2〗1ra治疗组分别为45%和35%)，而且对伴有单器官或多器官功能障碍的患者也观察到了同样的改善。然而，在另一组Ⅲ期试验中患者3日内共输入10gIL1ra，其28日存活率并未得到显著性提高。总的来看，同其他免疫制剂如TNF或内毒素拮抗剂治疗脓毒症和MODS的最终结果相似，尽管在动物模型上已取得令人鼓舞的结果，但IL1ra在降低总病死率中仍未能证明有效。目前还无法确定IL1ra适合哪些患者，给药途径、给药时间的选择、治疗持续时间长短、药物剂量等问题都有待解决。 虽然人们已就TNF、IL1和内毒素等多种致炎因子的抗体进行了10余年的研究，但迄今尚无一种能够通过Ⅲ期临床试验，甚至有使用拮抗剂可增加病死率的临床报告。如一组伴有低血压的脓毒症患者接受3种不同剂量可溶性TNF受体(sTNFR)p75变异体治疗，该制剂并不能有效降低患者28日病死率，相反随着给药剂量的加大还可引起病死率明显上升。 3 动物模型与临床试验的差异 尽管人们抱有很大希望，但脓毒症和MODS临床试验性治疗并未能获得在动物模型中那样令人鼓舞的结果。动物实验研究与临床试验大相径庭的结果值得反思，临床失败是否暴露了人们对复杂机体反应过程认识的局限性和片面性，有必要作进一步的探讨。 3.1 在动物实验中，实验过程一般都按预定的时间点进行，从刺激开