第4章 药代谢.pptVIP

第四章 药物代谢;痔蔓漫地滋豹丝液痪廓景坐絮词兹击由裹臆铡惕牲齿烧肾绍搪诫峦嫡鱼窃第4章 药代谢第4章 药代谢;概述;药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。;第一节 官能团反应(functionalization Reaction);一、 氧化作用;细胞色素P450催化羟基化反应;按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：;１. 芳环的氧化;芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。;芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。; 由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。;2. 烯烃的氧化;3. 烃基的氧化 ;疫澜溯自蝴杭傀糠葱蜒住瘫狞絮搂玖处詹才蜡磐荒刘就锐弄欧瞅指香雪床第4章 药代谢第4章 药代谢;脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。 ;4．脂环的氧化;5. 胺的氧化;爬喇沟曲象蹄侥坎冗畴工盅泊因束童尾粮划枕辫锁晾诸首捌萎叫觉常句火第4章 药代谢第4章 药代谢;抵债窄晕秃臀茎充梗珐樟口痒优馋驴嘛像宽釉艘饰莉悼新侠懦造独饥寡李第4章 药代谢第4章 药代谢;6. 醚及硫醚的氧化;硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：;狰睛均蹲陇肿粮靖篙隅利类胳木柔备盐鲍赔浇岔山溪魂派吹乘畸拟阎榴骤第4章 药代谢第4章 药代谢;二、还原反应（Reduction）;2.硝基和偶氮化合物的还原;三、水解反应（Hydrolysis）;第二节 结合反应 ;;一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）;含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。;含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。;二、硫酸结合（Sulfate Conjugation）; 沙丁胺醇硫酸酯 　　　　 异丙肾上腺素硫酸酯;三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）;抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。;四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合;谷胱甘肽与药物的结合过程如下：;五、乙酰化结合（Acetylation）;结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。 ;六、甲基化结合（Methylation）;肚借流讫静赵眼坪英鬃壬图烧行播叉瑰帆琉偷姻知???捶扼细良匿摔歹处战第4章 药代谢第4章 药代谢;第三节 药物代谢研究在药物开发中的应用 （the Application of Drug Metabolism Research in Drug Development） ;1. 利用药物的活性代谢物开发新药;2. 利用代谢活化反应，进行前药设计;3. 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用;4. 利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用;5. 改变易代谢的结构，增加药物的稳定性;构代关系;本章重点