2012CB944900辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究.docVIP

项目名称： 辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究 黄荷凤 浙江大学 2012.1至2016.8 教育部 浙江省科技厅  面对严重危害人类健康的重大疾病发生率高、发病机制不清、源头防治困难的挑战，以及辅助生殖出生子代已成为新人口重要组成部分、远期风险亟待评估的现状，结合慢性成年期疾病胚胎起源的新学说，依据小鼠实验已证实ART可引起子代高血压和糖代谢异常，以及ART子代低出生体重和出生缺陷显著增高的事实，本项目拟解决的关键科学问题为： 人类辅助生殖技术及父/母源性生殖障碍是否干扰配子发生/胚胎早期发育而增加子代胚胎源性疾病风险？相关发病机制如何？ 1、辅助生殖技术及父/母源性生殖障碍是否干扰配子发生/胚胎早期发育？其关键因素、作用时间窗、作用途径如何？ 2、干扰配子发生/胚胎早期发育是否增加子代糖尿病、心血管疾病等胚胎源性疾病风险及生育力低下的易感性？相应机制如何？是否存在传代效应？ 3、胚胎源性疾病是否有相应生物预警标记物？消减孕前不良暴露或实施出生后干预可否降低胚胎源性疾病的发病风险？ （二）研究内容： 胚胎源性疾病发病机制不清，辅助生殖技术本身的非生理性操作、生殖障碍疾病的不良环境暴露及这些因素间的相互作用干扰配子发生和早期胚胎发育，为研究人类成年期疾病的胚胎起源提供了突破口。本项目围绕关键科学问题，主要研究内容为： 1、对人类ART子代进行健康追踪研究，评估ART技术本身及PCOS和子宫内膜异位症不良生殖内环境增加子代糖尿病、心血管病的风险，以及严重少弱畸精症子代生育力低下的风险；结合动物/体外模型研究，鉴别可能诱发子代胚胎源性疾病的高风险ART技术（如卵巢刺激、胚胎培养、胚胎冻存）、关键因素（父/母源性不良生殖背景、卵巢局部微环境、宫内环境等）、作用时间窗（配子发生、早期胚胎发育阶段）及传代效应，分析不同ART技术方案诱发胚胎源性疾病的风险程度。 2、利用人类ART临床资源、动物模型和体外模型，获取配子、植入前胚胎、以及动物宫内至出生后子代各个时期靶器官组织标本，应用基因组学、蛋白组学、表观遗传组学等高通量分子技术联合生物信息分析，研究不同ART方案所致发育阶段特异和组织器官特异的基因/蛋白/表观遗传改变，筛选出与子代胚胎源性疾病发生相关的重要候选基因、相应表观遗传改变及生物预警标记物。 3、利用ART哺乳类动物模型和胚胎干细胞体外分化模型, 研究ART致早期胚胎表观遗传修饰改变的特性，分析其对子代的近远期影响及与成年期发病之间的关系，探索优化的ART技术体系；利用PCOS动物模型、条件性基因敲除小鼠模型、转基因斑马鱼模式动物，研究干扰配子发生/胚胎早期发育诱发胚胎源性疾病的主要作用途径、关键信号通路、表观遗传机制及其他分子机制，探索消减胚胎源性疾病风险的靶点。  二、预期目标 总体目标 瞄准国家战略需求和生殖与发育研究前沿，围绕配子发生和早期胚胎发育阶段的干扰是否诱发胚胎源性疾病的核心科学问题，以ART和生殖障碍疾病作为主要干扰因素，研究胚胎源性疾病的发生机制、病理生理过程和防控策略。运用基因组学、蛋白质组学、表观遗传组学和生物信息学等现代生物学技术，系统评估辅助生殖主流技术、生殖相关疾病不良遗传背景和不良生殖内环境对配子发生、早期胚胎发育干扰所致胚胎源性疾病的风险因素，探明关键窗口期，主要表观遗传异常的分子事件和传代效应；以糖尿病、心血管疾病等作为候选胚胎源性疾病，通过探索其发病过程中的信号转导通路、表观遗传机制及其他分子机制，发现有效的预警分子标记物和易感人群，为源头防控胚胎源性疾病、减少出生缺陷、优化ART提供科学依据。通过本课题的实施，使发育源性疾病（如糖尿病和心血管病等人类重大疾病）在配子/胚胎层面有发病机制上的理论突破，使ART的远期安全性评估有科学依据，获得一批有自主知识产权的成果，同时以本项目的实施为契机,促进生殖医学、生殖生物学、发育生物学、表观遗传学和代谢病研究的衔接和交叉集成，培养一批临床应用基础研究与基础研究相结合的复合型人才，使我国的生殖健康研究领域跻身国际领先行列。 （二）五年预期目标 1、通过ART出生子代健康追踪研究，筛选发生低体重、糖/代谢异常和表观遗传修饰异常的主要ART干扰因素，明晰辅助生殖技术本身或合并父/母源性生殖障碍诱发糖尿病、心血管疾病等胚胎源性疾病的易感性/早期胚胎阶段至成年期疾病相关基因高技术候选基因相应表观遗传改表观遗传修饰机制消减胚胎源性疾病发病风险的SCI论文50篇以上，争取多篇高影响因子的论文发表，取得若干项国际或国家发明专利。建立国内一流、国际领先的生殖安全研究基地和转化医学基地，使我国的生殖健康研究领域跻身国际前列。  三、研究方案 （一）总体研究思路 成年期重大疾病的生命早期起源学说自提出之日起就受