氨基糖苷类抗生素的发展及药动学研究概况.pdfVIP

泰山 蹉学院学报 J()【mN川(竹TAIsHANMEljICAL∞LLE(皿u)l26No6 20U5 607 氨基糖苷类抗生素的发展和药动学研究概况 苏美英．周茂金 (泰安市巾心医院，Ⅱj东泰安”li)(】o) 关键词：氯基糖苷类抗生素；发展概况；筛选思路；药动学特点 中图分类号：R978．1+2文献标识码：A文章编号：1004—7儿5(2005)06—0607．03 1氨基糖苷类抗生素的发展概况 白1944年waksman等发现链霉菌产生链霉素以来，氨 基糖苷类抗生素的研究与开发已经过了半个多世纪…，它们 果表明，该抗生素抗莆谱广，杀菌力强，对临床分离的多种耐 是继青霉索之后发现的一类天然抗生素。以氢基糖类抗生 药菌显示良好的抗菌作用，且耳、肾毒副作用较同类药物低。 索的化学结构、抗菌谱和耐钝化酶为依据．将该类抗生素的 2氨基糖苷粪抗生素的筛选思路 进展分为三代”1：第一代以卡那霉素为代表，这类抗生素品 种最多，应用范围差别较大，以结构中含有完全羟基化的氨 氨基糖苷类抗生素结构中的氨基对抗菌活性起着重要 基糖与氨基环醇榴结合。不抗绿脓杆菌为其共同特点。本旗 作用，氨基含量越多抗菌能力越强。同时伴随着毒性加大。 抗生素品种主要有新霉素、新霉素A、巴龙霉素、核檐霉素、 氨基能与核糖体中的16srRNA的碱基形成氢键。促进药物 里威杜霉素、杂交霉索、丁酰苷霉素、卡那霉素A、突变霉素 与16srRNA结合，从而破坏了细菌蛋白质的合成。由于读码 和链霉素等；第二代以庆大霉素为代表，品种较少，但抗菌谱 错误，细菌产生插入细胞膜的小片段肽链使细胞质外流．最 广，对上述第一代品种无效的假单孢菌和部分耐药苗有较强 终导致细胞死亡。因此。删除或保护氨基会降低该类药物的 的抑杀作用，有代替部分前者抗感染品种的趋势，结构中含 抗莆能力，但是氨基也是造成该类药物产生耳、肾毒性的重 有脱氧氢基檐及对绿浓杆莆有较强的抑杀能力为本代品种 要可能原因。因此，如何合理地修饰氨基而又能保持很强的 的共同特征。本旗抗生素主要包括庆大霉素、妥布霉素、小 抗茁话性，降低毒副作用成为氨基糖苷类抗生索结构改造的 诺霉素、西索霉素、稀少霉素、福提霉素等。第三代以奈替米 一个重要课题“J。 星为代表，产品全系1一N位被取代的半合成衍生物。 尽管氨基糖苷类抗生索冈其独特的药理特点目前在临 根据氨基糖苷类抗生素化学修饰的构效关系，其分子结 床上仍然是治疗革兰氏阴性菌感染不可缺少的药物，但是由 构中2脱氧链霉胺的1u—N位进行结构改造获得的新衍牛于长期使用出现的耳、肾毒性和耐药现象的增加，以至于使 物，往往较母核的毒性低．并对抵御耐药菌的钝化酶具有趣 该类药物研究与开发十分缓慢，目前临床上应用的药物大多 好的作用”J。率族抗生素按结构可分为两种基本类型：一类 是70或80年代上市的品种，因此寻找耐酶、抗耐药菌和耳、 是在2一脱氧链霉胺的1N位引入2一羟基4氨基丁酰肾毒性低的氨基糖苷粪抗生索衍生物已成为该类药物研究 基取代基，如卡那霉素A和双脱氧卡那霉素B的lN位上 与开发的重点。(1)在官能团匕引入侧链，例如用碱性更强 分别引八2羟基4氯基丁酰基分别得到丁胺卡那霉素 和阿贝卡星。2一羟基一4一氨基丁酰基取代基删9链的引人． 这样既修饰了对耳、肾可能引起毒性作用的氨基，叉引入了 对耐药的绿浓杆菌及其它产生钝化酶的耐药茁均有较强抑 能取代氨基作用的碱性基团，从而合成了l—N一(4一脒基 杀作用‘“，另一类是乙基取代的半合成衍生物，如在西索霉 一2一羟基丁基)一卡那霉索A，该衍生物的杀菌作用与阿米 素(文刚眦m)的2一脱氧链霉胺的l—N值上引入一个乙基卡星相似．但耳、肾毒性在相同剂量下比阿米乍孕降低 得到奈替米星(nenmⅢn)，该半台成抗牛素不但扒曲和杀菌53％”1。引入侧链后的衍牛物之所“对耐药菌增强了抗菌 力比西索霉素强，且耳、肾毒性也比母