090226型辅料安全性.ppt

新型药用辅料的生物效应与安全性;1st 概述;药用辅料(pharmaceutical excipients)是指在制剂处方设计时,为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)以外的一切药用物料的统称。 包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等 ;一些特征;药用辅料产业与APIs相比, 规模较小，目前没有任何药用辅料厂家在全球范围内的市场份额超过5%，明显逊色于原料药、制剂领域。 2006年全球药用辅料市场规模达到35亿美元，到2011年，这一规模将超过43亿美元。 但APIs的新化合物实体的研究越来越难 新的递药技术的研发可能为辅料产业提供新的机遇, 促使辅料市场重新洗牌 ;国内外管理：国际;国际药用辅料协会（IPEC）召开的2007年研讨会上，除了一如既往地强调辅料的重要作用之外，“监管”、“规范”以更高的频率被提及。 欧洲已经开始实施药用辅料的GMP生产质量管理规范，要求辅料生产商必须按照GMP规范来生产。 ;国内外法规：国内;2nd 新辅料的安全性评价思考;新辅料研究在新药开发中占重要地位。 国外未上市的，或未作为辅料 国外已上市 我国目前尚无针对新药用辅料非临床研究的指导原则。 只有《药用辅料注册申报资料要求》。;现行申报内容;共有8项实验 17、18号资料关于生物效应 19、20、21、22、23、24关于安全性，其中21号资料与递药途径相关 与APIs不同，未要求进行药代动力学研究 ;(一) 成份与安全性;辅料本身的毒性;(1) 辅料本身的毒性;欧洲药品局(EMEA) 《基因毒性杂质限制指南》已于2007年1月1日起开始实施。虽然它并非专门针对药用辅料，但监管部门在审批新药上市之前，将会将根据这条新规定来对药用辅料中的基因毒性杂质进行毒理学评价。 例: 新型环糊精的溶血性及肾毒性与β环糊精的含量有关;(3) 辅料-药物、辅料-辅料相互作用;(3) 辅料-药物、辅料-辅料相互作用;(二) 递药途经与安全性;(三) 辅料与制剂适应人群:儿童;辅料的体内代谢;我国的要求 申报新辅料时需同时报一个药品的制剂，往往需进行所报药物的动物药代动力学研究资料（相对生物利用度试验）。 对新辅料，并不需要进行代谢动力学研究。 也未要求进行毒代动力学研究。 现有人进行新型递药材料（纳米药物的递药材料）的体内代谢动力学研究。 内容 吸收的速度和程度 全身分布状况 血浆蛋白结合率 排泄的途径、速率和排泄量 代谢转化途径 并根据数学模型，得出药代动力学参数。;3rd 新型辅料及技术对安全性的要求及影响;化学及生物技术的进步和以蛋白组学为基础的新疗法的兴起，药用辅料的定义也将发生变革，新的递药载体（递药系统）将被纳入辅料的范畴。 药用辅料正在被更多地视为一种生物功能性材料，而不是一种非活性添加剂。 今天尚在化学家、药剂学家实验室中的材料，明天将成为新辅料。;递药材料： 传统的，或新型的 制备技术：不同制备技术对辅料生物效应可能产生影响 脂质体 纳米给药系统 胶束多聚体 病毒 微乳 环糊精 ……. ;目的（与传统辅料有些区别） 提高生物利用度 靶向性 智能释药 。。。 机理 影响APIs的代谢 与细胞受体结合 透过生物屏障 免疫相关细胞的吞噬 ;生物效应;纳米递药材料的安全性 纳米药物是指以纳米技术将普通材料制备成纳米级物质，以其为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物，其粒径可能超过100nm，但通常应小于500nm。 纳米显示出强烈的体积效应、量子尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应，反映在生物效应上出现一些有利的及有害的作用。 毒性的机理有氧化应激、炎症反应、纤维化、DNA损伤、免疫功能异常等。 ;;钡蜗例兜蜡缀立宰糠批炽巳什粪障撮湾卡钎刹扶神霖犀矣咎强涂帕讯型击090226型辅料安全性090226型辅料安全性;纳米材料毒性的特点 不仅仅受剂量因素的影响，剂量反应关系评定变得复杂 受材料直径、比表面积、表面电荷等因素影响较大 容易进入细胞，改变基因的表达，可能具有遗传毒性 容易透过生物屏障。现已有资料表明血脑屏障、血胎屏障 稳定性增强的纳米物质，被人体吸收后不易被降解 可能在免疫相关细胞长期存在。 …… ;基因递药材料的安全性;; ;本室工作：β-cyclodextrin衍生物;新型环糊精衍生物:CD927;肾毒性 与已知杂质β-环糊精有关 首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密