遗传毒性及其评价_培训课件.ppt

DNA链上相邻的嘧啶共价相连，形成TT、TC、CC等嘧啶二聚体 H-N H-N N - H N - H N N N N O ‖ O ‖ O ‖ O ‖ CH3 CH3 CH3 CH3 UV等 ‖ O ‖ O O O ‖ ‖ * (二)DNA链损伤 1.二聚体的形成 2.DNA加合物的形成 活性化学物与DNA、蛋白等细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般的化学或生物学方法使其解离 大加合物 代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素B、芳香胺类 后 果：DNA立体构象明显变化，阻断受损部位复制转录 或导致移码突变 小加合物 代表物：烷化剂、亚硝基化合物 后 果：对DNA构象影响较小，易导致碱基错配 DNA-DNA交联 代表物：亚硝酸、丝裂霉素C、氮和硫的芥子气、各种铂的衍生物等 后 果： DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成共价连接，致使复制时不能解链，复制和转录终止 DNA链内、链间、DNA与蛋白质的交联 代表物：多功能烷化剂 后 果：交联后不易修复或易错修复，高度致突变，并致 染色体断裂，易导致死性突变 3.交联分子的形成 碱基改变 单链断裂 双链断裂 链内交联 蛋白质间交联 DNA－蛋白质交联 无碱基位点 链间交联 DNA损伤的常见类型 碱基类似物的取代 链间嵌入 DNA链断裂 DNA碱基修饰 碱基烷化和共价结合 DNA－DNA交联 DNA－蛋白质交联 …… 二、DNA修复 DNA损伤修复按其机制可分为: 损伤修复机制（repair mechanisms） 损伤耐受机制（tolerance mechanisms） 遗传毒性的机制 (一) 损伤的逆转—直接修复 损伤修复机制(repair mechanisms) 碱基切除修复(Base excision repair, BER) (二) 切除修复 切除和替换损伤的DNA碱基 受损碱基移除由DNA糖基化酶启动,由多个酶共同完成 主要针对DNA单链断裂、小的碱基改变及氧化性损伤 核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair, NER) 最常见，是体内识别 DNA 损伤最多的修复通路 在DNA内切酶、外切酶、 DNA聚合酶、DNA连接酶等共同作用下，将DNA受损部位切除，并以另一条完整的DNA链为模板，再填补切去的部分 （四）链断裂的修复 （五）交联修复 （六）跨损伤的DNA合成 （三）错配修复(mismatch repair,MMR) 损伤耐受机制(tolerance mechanisms)-未清除DNA损伤，但可允许细胞存活 （一）重组修复 －复制后修复 （二）SOS修复 在大肠杆菌，阻止DNA复制的损伤等可诱发SOS修复系统，即诱导细胞产生特殊的DNA聚合酶，以不严格的碱基配对使复制通过损伤部位 通过SOS修复，细胞得以存活，但常导入错误的碱基，故为易错修复 常见的DNA损伤及其修复机制 DNA损伤因素 DNA损伤类型 修复机制 X射线 氧自由基 烷化剂　 　 自发脱碱基 单链断裂 无碱基位点 氧化性碱基 碱基切除修复 紫外线 多环芳烃 嘧啶二聚体 大分子DNA加合物 核苷酸切除修复 抗癌药 （如顺铂 丝裂霉素） 双链断裂 链间交联 双链断裂修复（同源重组修复和末端连接） 复制错误 烷化剂 碱基错配 碱基缺失 碱基插入 错配修复 错配修复 切除修复 直接修复 双链损伤 单链损伤 单个核苷 酸的短补 片添加 转录偶联 性NER 多个核苷 酸的长补 片合成 全基因 组NER 碱基切除修复 核苷酸切除修复 非同源性末端连接 同源重组 DNA修复 三、整倍体和非整倍体的形成 对DNA合成和修复有关的酶系统的作用 对纺锤体的毒作用 ? 与微管蛋白二聚体结合 ? 与微管上的巯基结合 ? 破坏已组装的微管 ? 妨碍中心粒移动 遗传毒性的机制 表观遗传突变(epimutation) 与突变 环境因素可以通过基因组的可遗传的变异导致有害的表型改变。然而, 突变并不是基因组可遗传变异的唯一机制。环境物质也可直接或间接改变甲基化模式和表观遗传状态等非DNA序列信息，导致功能基因表达改变，引起表型的改变。 遗传毒物的作用机制 致突变机制模式 DNA损伤－修复－突变 第四节 遗传毒性的后果 遗传毒物 遗传毒性的后果 衰老 未分化的胚胎细胞受损 流产死胎 结构或功能畸形 肿瘤 ？ 已分化的胚胎细胞受损 动脉硬化 生殖细胞突变 体细胞突变 不