FMR1基因突变与卵巢储各功能相关性的研究进展.docVIP

FMR1基因突变与卵巢储各功能相关性的研究进展 脆性Ⅹ智力低下( X mental letardation1,FMR1)基因又称家族性智力低下基因,位于染色体X7.3;1991年由Ⅴrkerk等成功分离、克隆,并发现当FMR1基因5′端非翻译区(CGG)n重复序列异常扩增时,其蛋白产物――FMRP(主要在大脑和睾丸组织中表达)显著减少,揭示了脆性Ⅹ综合征发生的分子机理目前,国际上普遍认为,正常(CGG)n重复次数集中在⒛~30次之间,绣~M次之间定义为中间带(interme,55~199次之间定义为前突变(prCmutation),200次为全突变(ft111mutaion)c FMR1基因全突变携带者中,%的男性和%的女性会发生脆性Ⅹ综合征。 卵巢早衰(prem敲urc clVallan hⅡure,POF)是指女性硐岁之前出现闭经,伴有卵泡刺激素(,FSH)和黄体生成素()水平升高,雌激素水平下降等卵巢储各功能减退的现象,是导致女性不孕的原因之一日前,POF发生的机制尚未明确,但绝大多数属于原囚不明的特发性POF。有研究发现,FMR1基囚前突变与POF之间具有显著相关性,散发性POF患者中前突变的发生率为08%~75%,而家族性PO患者中前突变的发生率高达13%;POF的人群患病率为1%~3%,而在FMR1前突变的女性中发病率高达13%~%,全突变携带者中发病率为%~14%。早期的研究认为,只有前突变和全突变才有发生POF的风险,近年来,随着实验技术的发展和临床研究的深人,国内外学者发现,(CGG)n重复次数和卵巢储各功能的相关性不仅局限于前突变和全突变,有可能是连续性的,包括中间带,甚至是正常范围内的重复,因此,FMR1基因与卵巢储各功能、卵巢反应性及POF的相关性越来越受到重视,本文将近年来的相关研究进展综述如下。 一、FMR1基囚与卵巢储备功能 日前,常用的卵巢储备功能评价指标包括年龄、窦卵泡计数(antra1±tDllic1e count,AFC)、血清抑制素B(inhibin B)水平、血清抗苗勒管激素(an【~Mullerian hormone,AMH)水平、基础FsH水平、基础LH水平、基础雌激素水平以及基础ⅡH/LH等。卵巢储各功能通常分为3个阶段:正常、卵巢早老化(premature clvarian a签吧,PoA)和POF。POA是指卵巢储备功能降低超过⒇%,是POF的前期状态,临床可出现POF的症状,并伴有H水平升高、促性腺激素(Gn)抵抗等,此类患者仍具有一定的生育能力;POF是卵巢储各功能的终末阶段,此时生育能力已基本丧失。在同一个体中,FMR1的两个等位基囚(CGG)n重复次数相对少者定义为d1el-1,相对多者为d1cle2,两者异常均可能引起卵巢储各功能的改变。 Glochcr等认为,PoA与POF患者的a11cle1(CGG)n重复次数比较,差异无统计学意义;但POF的dle1e-2(CGG)n重复次数多于PoA;当dlcle9(CGG)n重复次数为31~次时,H水平与(CGG)n重复次数成正相关;AMH水平与(CGG)n重复次数成负相关。另有研究报道,FMR1基因前突变携带者血清FsH水平升高、抑制素B水平下降,对外源性Gn不敏感,而E~其绝经年龄比非携带者提前了5年。№1hvan等认为,当(CGG)n重复次数为59~次时,POF发病风险与重复次数呈正相关;但当(CGG)n重复次数100次时,POF发生率进入平台期甚至有所降低。这些研究结果均提示,当FMPtl基因发生前突变时,随着d1cle2(CGG)n重复次数的增加,卵巢储备功能出现下降趋势,但当(CGG)n重复次数)100时,卵巢储各功能下降不再明显。 FMR1基因中间带(CGG)n重复次数对卵巢储备功能的影响尚无定论,主要体现在与POF相关的(CGG)n重复次数在不同人种间存在差异。与意大利POF患者相关的中间带(CGG)n重复次数集中在41~58次;与加拿大POF患者相关的(CGG)n重复次数是35~M次[7];与印度POF患者相关的(CGG)n重复次数是31~00次[ll];而(CGG)n重复次数(“次与英国POF患者的发病无关[l°];在日本人群中却发现,(CGG)n重复次数)36次时卵巢储备功能就开始下降[13]。由于正常人群中FMRl基因中间带携带者的发生率高达6%,因此,中间带与卵巢储备功能、POF的相关性必须建立在大量确凿研究数据的基础上,才能为临床遗传咨询和生育指导提供可靠依据。 当FMR1基因(CGG)n重复次数低于正常范围时,也会引起卵巢储备功能的下降[1+]。Gl。chσ等对316例不孕女性的调查中发现,(CGG)n重复次数⒛次者高达⒛7%,且(CGG)n重复次数每下降5次,卵巢储各功能降低的风险就增加硐%