新药临床非劣及等效性试验中例数估计和等效标准.doc

新药临床非劣及等效性试验中的例数估计和等效标准作者：郑青山、…?[摘要] 本文根据新药临床研究的要求和特点，提出临床非劣及等效性试验例数估计的简算法和查表法，并探讨确定等效标准（δ）的几种方法，可供例数估算时参考。 [关键词] 临床试验；非劣性试验；等效性试验；样本含量；等效标准 ? 临床试验中作两药等效判别，不能依据“显著性检验P0.05”，而应采用“非劣或等效性试验(noninferiority or equivalence trials) 的P0.05” [1-3]。实施时尚存在α、β 的确定，单、双侧的选择，等效标准（δ）的规定，以及等效或非劣性试验所估算的例数是否会远远大于显著性检验所估算的例数等。本文就此作一探讨，并提出例数估算的实用简捷算法。 1 例数估计的简捷算法 1.1 例数估算公式 一般统计书籍列出例数估算公式时，α及β是可以任意选择的，还有单、双侧的区别，常使临床医师难以选择。对于计数资料(率)，其例数估算公式为： 非劣性试验：N=2×( Uα+Uβ)2×P (1-P)/δ2=C1×P(1-P)/δ2 (式1) 等效性试验：N=2× (Uα+Uβ/2) 2×P(1-P)/δ2=C2×P(1-P)/δ2 (式2) 对于计量资料(均数) ，其例数估算公式为： 非劣性试验：N=2× (Uα+Uβ) 2× (S/δ) 2=C1× (S/δ) 2 (式3) 等效性试验：N=2× (Uα+Uβ/2) 2× (S/δ) 2=C2× (S/δ) 2 (式4) 其中δ 是等效标准（界值），Uα、Uβ为单侧标准正态离差界值，N 为样本含量，P 是平均有效率，S 是估计的共同标准差，C1 和C2 为系数项。注意：等效性试验实际是高方向及低方向的两个单侧检验，因此在估算例数时，应采用Uβ/2，而不是用Uα/2。 1.2 例数简算公式 式1-4 计算要查出Uα、Uβ、Uβ/2 等值，使用不够方便。其实在临床试验中通常用α=0.05，β=0.2 (把握度=80%)，非劣性试验为单侧检验，等效性试验为两个单侧检验。在此情况下，只要求出以上系数（C1 和C2），例数估算公式可简化为： 非劣性试验（α=0.05，β=0.2）时： 计数资料：N=12.365×P(1-P)/δ2 （式5） 计量资料：N=12.365× (S/δ) 2 （式6） 等效性试验（α=0.05，β=0.2）时： 计数资料：N=17.127×P(1-P)/δ2 （式7） 计量资料：N=17.127× (S/δ) 2 （式8） 其中N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数；P 是平均有效率，S 是估计的共同标准差，δ 是等效标准。 式5-8 为β=0.2 的计算结果。如β=0.1 时，上式算得的非劣性试验例数再乘以1.385，而等效性试验所得例数再乘以1.264 即可。 当两组例数不等时，如N1＝k×N2，先按式5-8 算得N，再按下式计算：N1 ≈N (1+k) /2，N2≈N×(1+k)/2k =N1/k。如新药与阳性药按1:2 进行试验（II 期临床试验通常为1:1），则k=2, 如按式4-8 算得N=88（见下文例1），新药例数N1= 88×(1+2)/2 =132 例，阳性药例数N2=132/2=66 例。 1.3 举例 以下就计数资料和计量资料的例数估计各举一例。 例1：某新药拟进行II 期临床试验，与阳性药按1:1 的比例安排例数，考察新药临床治愈率不差于阳性药。根据以往的疗效和统计学的一般要求，取α=0.05，β=0.2，等效标准δ=0.15，平均有效率P=0.80，每组需要多少病例？ 由式5 得，N=12.365×0.8(1-0.8)/0.152=88(例) 以上88 例低于我国最低例数（100 例）的规定，故新药至少取100 例进行试验。如上例作等效性分析，则由式7 得，N=17.127×0.8(1-0.8)/0.152=122(例)。 例2：某利尿新药拟进行II 期临床试验，与阳性药按1:1 的比例安排例数，考察24h 新药利尿量不差于阳性药。根据以往的疗效和统计学的一般要求，取α=0.05，β=0.2，等效标准δ=60 ml，已知两组共同标准差S=180 ml，每组需要多少病例？ 由式6 得，N=12.365× (180/60) 2=111 例。 故本次试验新药和阳性药的例数均不少于111 例。如上例作等效性分析，则由式8 得，N=17.127×(180/60) 2=154(例)。 1.4 讨论 1. 新药研究的目的往往在于不劣于老药，故非劣性试验更为多用，故式5 和式6（β=0.2）为基本公式，其系数12.365 的可记忆成12 个月和365 天。与非劣性试验相比，等效性试验例数（β=0.1或β=2）增加约1.3