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一个创新药物的塑造过程星期四, 六月 30, 201610:59 下午?一个创新药物的塑造过程 原创 2016-06-30TJ? 药渡 ?写在故事之前?早晨上班的路上，Lilly问我能否帮助她查阅一些资料，关于LogP和LogD。我当然爽快的答应了，我最喜欢和这种能“提出问题”的人交流，暂且不管问题大小，有欲望，才有学习的动力，这也是我会为之倾其所有的原因。?接下来的几篇科研杂记写给这位最亲爱的同事和“领导”，彼此相互熟悉一下手里的工作，也可以静下心来琢磨一番“工作为什么要这么做？药物为何要这样设计和筛选？”。?主要内容参考自：Drug-likeProperties: Concepts,Structure Design and Methods:?from ADME to Toxicity Optimization(By?Edward H.Kerns and Li Di)?这本电子书来自一位年轻的朋友，当时我们彼此分享了手里的资料，这种感觉很好，相互学习，共享资源，在此对他表示感谢！?谈到药物，我们都很熟悉；谈到如何设计药物，就不好回答了，case-by-case；谈到手里的工作是为什么而作，感觉是一件容易回答的问题，其实不然，很多人不知道其中缘由，只是工作而已，其中也包括我自己。我是带着许多疑问搜索一些自己需要的消息，临床的研究暂且放在一边，若是能在今年8月份之前能搞清楚临床前的药物研究，也不愧于在Pharmaron工作两年。关于ADEMT，公司有大把的专家，小弟在此班门弄斧了，还请阅读此文的同事指正。?一，概念介绍??曾有人在公司内报告过关于Drug-like的故事，现在没有多少印象，多半是因为当时很多知识并不了解，无法真正体会其中含义，要么就是药物研发领域实在是过于庞大，一般需要了解一个化合物的诸多特性才可进入临床试验：如结构的特征，包括分子量、氢键结合、极性、构型、亲脂性、pKa等；物理化学特征，包括溶解性、渗透能力、稳定性等；生化特征，包括代谢过程(I相和II相)、蛋白结合能力、转运(吸收和排出)等；PK(Pharmacokinetics，可以理解成化合物在动物体内的表现)和毒性特征，包括清除率、半衰期、生物活性，药物间相互作用(DDI, drug-drug interaction)、LD50等。这里面的每一项都有很多故事，有许多细节先保留，日后有需要的地方再做解释。?Overviewof drug research anddevelopment stages and their major activities.?对于一个新的小分子化合物，简单说需要药物研发(Discovery)和临床药物开发(Clinical Development)两大部分，获得FDA批准后再进入临床应用(Clinical Application)阶段，而我们的工作主要集中在Discovery部分。在早期的药物研究中，临床前的研究并不是很深入，规则也缺乏合理性，这就造成了许多化合物进入临床后多有疗效不佳、副作用明显等问题，最终只能提前终止临床试验或者后期被撤回。?1988年有篇paper描述了药物失败的原因，有39%左右的化合物失败主要由于他们的生物制药学特性不够好(主要是PK和生物活性,bioavailability)。(Prentis,R.?et al.,(1988). British Journal ofClinical Pharmacology, 25, 387–396)?渐渐的人们意识到临床前研究的重要性，不仅能节约成本，还能加快药物的研发速度。ADMET(absorption, distribution, metabolism,excretion and toxicity)就是在这样的背景下成为了如今药物研发过程中重要的模块之一。相关实验获得了诸多的实验数据，也就绘出了一个化合物的特性(Drug Properties)。也是由于该领域的快速发展，使得药物研发失败的比率在2000年降低到10%。(Kola, I. and Landis, J. (2004).NatureReviews Drug Discovery, 3, 711–716)，现今更是加快了药物研发的速度和准确率。?Stages of drug discovery,primarygoals, and major activities.?从前人们更关注化合物对靶点的结合和功能，也就是活性(Activity)，经常寻找SAR(structure-activity relationships)，合成大量的化合物分子，希望从HTS中获得IC50为μM级甚至nM级的化合物。?其实物极必反，如果规则过于单一，筛出来的不一定是“优秀的人才”(这也是多年以前上头提出的素质教育的原因嘛，容易