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HLA基因及其多态性及IVF―ET治疗结局探究进展 　　摘要：在不孕症患者中，行体外受精-胚胎移植治疗后，机体对其的反应，在很大程度上取决于个体间基因组的差异。研究指出，人类白细胞抗原（HLA）多态性与体外受精-胚胎移植妊娠结局有关，现此文就该研究领域的进展做了综述 关键词：HLA基因；基因多态性；IVF-ET治疗结局；进展 20世纪60年代后期，Robert G Edwards与Steptoe开始了人类体外受精的临床研究[1]。他们首先采用激素刺激不孕症女性患者的卵巢，然后腹腔镜下获取成熟卵母细胞并成功进行体外受精，继续体外培养发育到8细胞胚胎，并尝试将胚胎移植回该患者的子宫内。经过上百次失败并克服诸多关键技术难题，最终于1978年7月25日，世界第一例“试管婴儿”Louise Brown诞生，宣告人类体外受精技术取得成功。此后，体外受精技术在全世界蓬勃开展。体外受精-胚胎移植[2]（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）是指将不孕症患者夫妇的卵子与精子取出体外，在体外培养系统中受精并发育成胚胎后，将胚胎移植入子宫腔内以实现妊娠的技术。HLA即人类主要组织相容性复合体（MHC，major histocompatibility system），位于6号染色体短臂，长约4000 kb[3-5]。它由一系列紧密连锁的基因座组成，是迄今为止所知的人类最复杂的遗传系统，约占人类基因组的1/3000[6]。是人类基因组计划完成并公布的人体中最复杂的免疫复合体，它具有种族、民族的特异性以及基因多态性，是人体在遗传学方面重要的标志[7]。近些年来，模式生物基因组、微生物基因组以及人类基因组得到充分认识 1 HLA基因分类 1.1 HLA I类区域 I类分子是由两条多肽链组成，其中包括α微球蛋白和β2微球蛋白，α链有三个功能区，分别为α1、α2、α3，抗原多态性是由α1和α2功能区决定的，恒定区是α3功能区，经典区HLA-A、B、C位点以及非经典区HLA-E、F、G位点等都属于HLA I类基因，它的产物表达在有核细胞的表面，其作用包括预防肿瘤、抵抗病毒以及在免疫系统中识别自我和非我 1.2 HLAII类区域 α和β链组成的糖蛋白组成II类分子，经典区HLA-DR、DQ、DP位点和非经典区HLA-DN、DM、DO位点等组成了HLA II类基因，在巨噬细胞、B细胞及活化的T细胞表面分布，其产物主要参与与抗原的处理、加工和提呈 1.3 HLAIII类区域 III类基因为补体区，位于HLA I类和HLA II类基因之间，编码补体C2、C4A、C4B，备介素因子（Bf）和甾醇类21-羟化酶 2 HLA-I类基因 2.1 HLA-A、B等位基因与高龄产妇 许多研究发现IVF-ET临床结局与女性患者的年龄密切相关，因而以为年龄是影响临床结局的重要因素之一。首先，随着女性年龄增加， 其卵巢中储备的卵母细胞数目逐渐减少[8]，卵基因巢储备功能的下降导致即使应用了较大剂量的促性激素仍不能够得到满意数量的卵泡，因而就难以产生足够的优质胚胎；其次，随年龄增加，卵母细胞胞质内的过氧化反应增强，导致氧自由基增加，可损伤到细胞核DNA 和线粒体DNA，致使能量供应物质（ATP）减少，减数分裂受到不同程度的负面影响。如配子或胚胎发生了染色体异常和/或非整倍体，就会导致临床妊娠率下降，自然流产率等不良妊娠结局增加。但近年来随着老化免疫学的研究成为老化研究的热点之一。老年人免疫指标的改变对揭示人类长寿的原因有重要的实际意义，对于“长寿老年人”的免疫学机制，以及免疫指标与HLA等位基因的相关性还有待于深入的研究，并结合不同年龄段人群的相关指标做免疫?犹?研究。HLA是复杂的人类多态性遗传系统，因人种、地域及研究角度的不同而存在很大的差异。有研究[9]发现HLA-A、B等位基因与人类的寿命有关联，可以认为HLA-A29和HLA-B13可能是人类长寿的有利基因，而HLA-B61可能是人类长寿的不利基因。这一研究的突破，将可能会使高龄对不良孕产妇行IVF-ET的治疗，产生一个新的突破口。以期提高“试管婴儿”的活婴分娩率 2.2 HLAI类基因多态性与免疫排斥反应 免疫学研究以为，同种性质的物质移植的现象是妊娠，异种移植的排斥的结果是流产[10]。在临床妊娠过程中，胚胎是一种半同体抗原但不受母体排斥而存在，这和蜕膜组织中有正常的免疫微环境有关。胚胎源性抗原与母体的免疫系统形成免疫平衡状态，这是胚胎得以存活的前提条件，一旦这种平衡被打破，导致母体与胚胎免疫失衡，将可能造成反复胚胎种植失败或流产的发生，在胚胎种植过程中免疫学调控发挥重要的角色[11]。有研究报道，人成纤维细胞被HLA-A2