15药物制剂的稳定性分析重点.pptVIP

2003-09-02 第二节 药剂稳定性 药剂学 15 药物制剂的稳定性 教学要求： 1、掌握药物制剂的稳定性及影响稳定性因素及稳定化方法 2、了解制剂中药物的化学降解途径 一、 概述 （一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定是指药物在体外的稳定性。 药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。 药物制剂在贮存期间若不稳定，药物分解变质，不仅药效降低，甚至产生有毒物质，由此会造成在经济上的巨大损失。 一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究始终是贯穿其中的重要内容，我国规定新药申报必须呈报有关稳定性资料。 （二）药物制剂稳定性包括三方面 1、化学稳定性： 药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 2、物理稳定性： 物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变 3、生物学稳定性： 药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐败、酸败等 。 二、制剂中药物化学降解途径 （一）水解反应 1．酯类药物 含有酯键药物的水溶液，可在H+或OH–或广义酸碱催化下发生水解反应，乙酰水杨酸水解后可产生醋酸的臭味。 2．酰胺类药物 酰胺及内酰胺类药物水解以后生成酸与胺。青霉素类、头孢菌素类、利多卡因、对乙酰氨基酚等也属此类药物。 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解 （二）氧化反应（自由基） 1．酚类药物 酚类药物分子中含有酚羟基，极易被氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素的氧化生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 2．烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，色泽变黄。 碳-碳双键的药物（维生素A或D）； 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。 三、 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法 处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。 外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等 （一）处方因素的影响及解决措施 1、pH的影响 水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图， 确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题，pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。 2．溶剂的影响 溶剂作为化学反应的介质，对药物的水解反应影响很大。 溶剂对水解反应的影响是溶剂的极性，衡量极性大小用介电常数。 对于易水解药物，可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂，使溶剂介电常数降低，从而易水解药物稳定性提高。 如巴比妥注射液常用60％丙二醇作溶剂，可降低水解速度。 3、表面活性剂的影响 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加 如苯佐卡因应用在5％十二烷基硫酸钠溶液中，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，胶束具有屏障作用，阻止OH-进入胶束，因而增加苯佐卡因的稳定性。 表面活性剂也有使某些药物分解速度加快的情况，如聚山梨酯80使微生素D稳定性下降。 （二） 环境因素（非处方因素 ） 温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响 光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大 湿度、水分主要影响固体药物的稳定性 包装材料是各种产品都必须考虑的问题 1、温度 温度?，反应速度?，根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。 2、光 线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存 对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。 3、空气（氧气） 溶液中、容器中（氧化药物） 稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂 （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）， 充惰性气体饱和溶液。 容器中： 充惰性气体（注射剂充CO2、N2）， 抽真空（固体制剂）。 （2）加入抗氧剂 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚