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* * 第十三章 抗生素 按化学结构分类： 抗生素是指某些微生物的代谢产物，以极小的浓度就能对各种病原微生物有强力的抑制或杀灭作用。 主要来源是生物合成（发酵），少数利用化学全合成和半合成方法制得。 一、抗生素的分类 6. 其它抗生素。 1. β-内酰胺类抗生素； 2. 四环素类抗生素； 3. 氨基糖甙类抗生素； 4. 大环内酯类抗生素； 5. 多肽、多烯类抗生素； 1. 发酵： 二、抗生素的微生物合成 微生物合成抗生素包括两大步骤： 发酵和提纯。 2. 提纯。 微生物在人工环境下（培养基）进行新陈代谢产生抗生素的过程。培养基包括：碳源（如淀粉、葡萄糖、乳糖等）、氮源（如黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等）、无机盐类（如硫、磷、镁、锰、锌、钾等微量元素）、“前体”物质（如青霉素发酵时加入的少量苯乙酸、苯乙酰胺）等主要成分。 评定一个抗生素除抗菌谱外，还包括如：选择性、过敏性和耐药性、稳定性、收率高成本低、适于工业生产等。 三、抗生素的抗菌谱 不同抗生素有不同的抗菌谱。有的抑菌范围较广，称为广谱抗生素，有的只对某些病菌有显著的抑制作用。 本章内容： 一、β-内酰胺类抗生素 二、四环素类 抗生素 三、其它抗生素 它们分子中都有一个游离羧基和酰胺侧链。青霉素由氢化噻唑环与β-内酰胺骈合的杂环构成母核；头孢菌素由氢化噻嗪环与β-内酰胺骈合的杂环构成母核。结构如下： 第一节、β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。主要包括青霉素和头孢菌素。 青霉素 头孢菌素 两类抗生素中，由于酰胺侧链R的不同，构成了各种不同的青霉素和头孢菌素。从基本结构上看，二者都含有自酰胺侧链至羧基的相同结构；青霉素的C6和头孢菌素的C7都具有相同的L构型。青霉素母核含有三个不对称中心和八个光学异构体，头孢菌素含有二个不对称中心和四个光学异构体，但具有抗菌效用的仅是天然产生的异构体（青霉素绝对构型为：3S，5R，6R；头孢菌素绝对构型为：6R，7R）。 青霉素是霉菌属青霉菌所产生的一类抗生素的总称。 一、青霉素及半合成青霉素 （一） 青霉素 苄青霉素（青霉素G） 青霉素V 结构： 青霉素 苄青霉素即现在临床上应用的青霉素。 青霉素的毒性及副作用均小。但，① 有些病例能产生严重的过敏反应，应用时应先试用；② 对金葡菌较易产生耐药性；③ 易被胃酸破坏失效，需肌肉注射给药。 化学名：6-苯乙酰胺基青霉烷酸 制取： 结构： 青霉素V 青霉素V在酸性溶液中比青霉素G更稳定，不易被胃酸破坏，可供口服，血中有效浓度维持时间也较长。 化学名：6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸 结构改造有两个方面： （二） 半合成青霉素 6-氨基青霉烷酸即6-APA，它是青霉素族抗生素的基本结构，又叫无侧链青霉素，结构如下： ① 酰胺侧链的改造。它可增加对酶或酸的稳定性，或扩大抗菌谱，或降低与蛋白的结合率； ② 游离羧基的酯化。它可改变吸收和溶解性质。 偏碱性 苄青霉素酰化酶 （3） 广谱青霉素：氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林）、酮氨苄青霉素（海他西林）。 以6-APA为原料可得到了一系列性能优良的青霉素衍生物。 （1） 耐酸青霉素：苯氧乙基青霉素（非奈西林）、苯氧丙基青霉素等； （2） 耐酶青霉素：如甲氧苯青霉素（甲氧西林）苯甲异恶唑类的苯唑青霉素（苯唑西林）、邻氯青霉素（氯唑西林）。 结构： 1. 苯唑青霉素钠（苯唑西林） ?合成：以6-氨基青霉烷酸(6-APA)与3-苯基-5-甲基异恶唑酰氯为原料合成。 化学名：6-(3-苯基-5-甲基-4-异恶唑酰胺基)-青霉烷酸钠 结构： 2. 氨苄青霉素钠 化学名：6-(D(-)α-氨基苯乙酰胺基)-青霉烷酸钠 樟脑磺酸拆分 头孢菌素C由D-α-氨基己二酸与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合而成。结构如下： 二、头孢菌素类 D-α-氨基己二酸部分 7-氨基头孢烷酸部分 7-氨基头孢烷酸为头孢菌素类抗生素的基本结构，母核为β-内酰胺与氢化噻嗪骈合的杂环。 分子中可进行结构改造的位置有四处： ① 7-酰胺基部分R1(Ⅰ)； ② 7-氢原子(Ⅱ)； ③ 环中的硫原子(Ⅲ)； ④ 3-位取代基(Ⅳ)。 头孢菌素研究重点是： 扩大抗菌谱、提高抗菌效力、增强对β-内酰胺酶的稳定性、改善口服吸收效果。 半合成头孢菌素主要是以7-ACA为原料，采用半合成青霉素相似的方法，即： 酰氯法、混合酸酐法、DCC法、固定化酶法。头孢噻吩是第一个用于临床的半合成头孢菌素。 结构： 在半合成的头孢菌素中，采用相同有效