基于关键模体的蛋白质折叠型识别.pptVIP

蛋白质结构中的关键模体识别及结构预测算法 答辩人：凌彬 指导老师：卜东波 研究员 答辩日期：2014年2月17日 报告提纲 研究背景及国内外研究现状 研究动机及目标 研究内容与成果 总结与展望 研究背景 蛋白质结构预测:从一维序列到三维结构 结构预测方法 同源建模法 归范法 从头预测法 面临的挑战 同源建模法： 超过30%序列等同率的蛋白一般能产生高质量的预测结果 “已经被close了”[Baker，2007] 规范法： 仅能正确识别约2/3远同源的折叠型 从头预测法： 不适宜预测长的、复杂拓扑结构的蛋白质，能量函数不准确，构象搜索效率低 报告提纲 研究背景及国内外研究现状 研究动机及目标 研究内容与成果 总结与展望 现有方法的问题 问题： 远同源蛋白质往往只在部分序列上表现出信号 其他区域信号模糊 研究动机及目标 目标： 识别模板上的关键模体， 基于关键模体设计联配算法，以确定蛋白质的粗拓扑 提高蛋白质折叠型识别率。 关键模体： 模板上结构和序列都高度保守的部分。 报告提纲 研究背景及意义 国内外研究现状 研究目标及框架 研究内容与成果 具有远程关联区域的序列保守性 关键模体的标定算法 基于关键模体的联配算法 总结与展望 远程残基接触(Contact) Contact示意图 现有归范法的遇到的问题 问题： 联配给出的contact往往有冲突 如何确定哪些contact更可信？ Contact一致性问题 目标： 确定哪些contact具有高可信度。 现有方法： 采用共变信息（Co-evolution） 缺点:需要的同源序列很多（1000条）。 本文方法： 序列保守性 两个具有相互作用的残基对在进化过程中应该表现地相对保守。 多序列联配的Contact一致性 S1和S2上同时为T，则contact一致 S1和S2上一个为T一个为F，则contact不一致 实验采用的数据集 数据集：PFAM-A 优点：人工标注的高质量多序列联配 预处理： 滤除序列等同率70%以上的序列 序列保守性的衡量方法 序列保守性阈值估计 我们分别取0.6、1.0、1.5作为阈值进行探究 Contact距离阈值估计 Contact距离阈值估计 阈值（单位：Å） 4.5 5.0 5.5 具有contact的残基比例 9.8% 24.7% 37.4% 阈值（单位：Å） 4.5 5.0 5.5 具有contact的残基比例 21.53% 37.3% 50.7% 阈值（单位：Å） 4.5 5.0 5.5 具有contact的残基比例 37.5% 49.4% 58.2% 表3-2 (c)侧链中心之间的距离分布 Contact一致性衡量方法 结果分析 观察1： 序列保守性越强，contact一致性越高 表3-3 Contact阈值4.5Å两端均保守的情形 结果分析 观察2： 序列保守部分比序列不保守部分的contact一致性高 表3-5 Contact阈值4.5Å两端均不保守的情形 下图所示为contact不一致的情况 实例分析 实例分析 启示：应该放松contact距离阈值 观察：Contact一致性显著提升 结果分析 表3-6 Contact阈值放松后两端均保守的情形 表3-8 Contact阈值放松后两端均不保守的情形 改进 残基的contact 二级结构之间的contact α螺旋：考察其序列距离为4的邻域 β平面：考察其序列距离为2的邻域 Coil: 则不考察 结果分析 表3-9 考虑邻居的Contact两端均保守的情形 表3-11考虑邻居的Contact两端均不保守的情形 观察：Contact一致性得到进一步的提升 结论 序列保守性越强，contact一致性越高 序列保守部分的二级结构片段之间的contact更可信 报告提纲 研究背景及意义 国内外研究现状 研究目标及框架 研究内容与成果 具有远程关联区域的序列保守性 关键模体的识别算法 基于关键模体的联配算法 总结与展望 关键模体的定义 结构保守： 在进化中，结构表现的比序列更保守。 序列保守： 从蛋白质结构预测算法的角度来看，只有序列信号强，有利于我们进行准确联配的区域才能提供稳定的三维约束。 同源蛋白质组的构建 方法： 以某个蛋白质结构为seed从结构库里找出与seed为同源的蛋白质。 工具：TMalign[Y. Zhang2005] 标准：TMscore 0.55时为同源 问题：并不是真正意义上的同源蛋白质 方法一：整数线性规划 目标： 求解序列保守结构也保守的部分 双目标 单目标近似： 把其中一个目标反映在约束部分，在这个约束条件下去优化另一个目标。 如序列保守性大于一定的阈值作为约束，