肝细胞生长因子与肝癌.docVIP

路建平 肝细胞生长因子(HGF)是最强的促进肝细胞增殖的细胞因子。以往有报道HGF并不诱发甚至可抑制肝癌，因而认为HGF在肝炎的治疗上大有前途。但肝癌是肝腺瘤等癌前病变经过基因突变累积而成，而后者则多见于慢性肝炎与肝硬化。在肝炎、肝硬化和肝癌患者均可见血HGF增加。这可能与肝细胞坏死引致HGF合成增加，肝细胞损伤使HGF清除减少所致。由于HGF对癌前肝细胞有无促进增殖的作用对肝癌发生研究及对HGF是否能用于慢性肝病的治疗至关重要，本文就这一领域的研究状况作一介绍。 一．HGF对肝癌的影响 有人检测包括肝癌在内的32株癌细胞发现仅6株HGF mRNA阳性。另外有报道认为HGF与其受体c-Met同时表达，形成自分泌体系，影响癌细胞的增生。外源性添加HGF抑制多数肝癌细胞株的增生 (HepG2, Hep3B, Fao, HuH7, Focus, SKHep1, TON6, Ha22T)，少数促进增生 (HuH6, Clone5)或无影响(HLE, HuH7, PLC/PRF/5)。 取二乙基亚硝氨(DEN)诱发肝细胞癌过程中不典型增生与结节性增生灶，添加不同浓度HGF培养后发现，随添加HGF浓度的增加，两种增生灶的核DNA合成标记率均明显增加。提示HGF可以促进上述细胞的增殖。 将HGF基因转入肝癌细胞株Fao后形成转基因肝癌细胞株(FaoHGF)，FaoHGF可通过癌细胞自身c-Met受体起自分泌调节作用。低浓度血清培养FaoHGF后发现其增生被抑制、这种抑制可用用抗HGF血清解除。裸鼠种植实验发现FaoHGF肿瘤发生率与肿瘤重量均少于原Fao株。表明HGF可特异性抑制Fao细胞的增生。 有报道HGF可抑制DEN诱发肝细胞癌的增殖、2-乙酰氨基芴(2-AFF)加DEN诱发肝癌时HGF减少。但也有报道指出HGF可以促进DEN与N－乙基－N－羟乙基亚硝氨(EHEN)诱发的肝癌前病变的增生。给3’-甲基-对二甲基氨基偶氮苯(3`-Me-DAB) 诱发肝癌模型大鼠静脉注射HGF、溴脱氧核苷尿嘧啶(BrDU)标记DNA合成细胞，发现增生结节与不典型增生灶的DNA合成细胞均明显增加，即促进上述病灶细胞增生，但未见HGF使肝癌细胞的增生增加。超生理剂量HGF表达的转基因鼠伴有其受体c-Met的高表达，该鼠在肝切除后再生较野生型快3倍，15个月时伴有肝肿瘤发生。 HGF转基因鼠(HGF-Tg)血清HGF可达到人重型肝炎水平，鼠在6个月鼠龄时可发生增生性肿瘤，但未见肝癌发生。用c-myc\HGF双转基因鼠(c-myc/HGF-Tg)发现c-myc/HGF-Tg腺瘤发生时间较c-myc转基因鼠(c-myc-Tg)推迟、肿瘤数量减少。在c-myc-Tg发生的肝癌也未在c-myc/HGF-Tg出现。说明HGF抑制c-myc的致瘤、致癌作用。苯巴比妥可使c-myc-Tg提前发癌，但对c-myc/HGF-Tg无此作用，说明HGF可抑制c-myc的肝癌激发。用TGFα/HGF双转基因鼠研究发现HGF可抑制TGFα的致瘤作用。 上述资料表明HGF可抑制肝癌发生，有报道HGF尚可抑制经门静脉注入肝癌细胞在肝内附着、成活。 作者单位：200032 上海医科大学病理学教研室 二．HGF与肝癌细胞的相互作用机制 c-Met是HGF的高亲和性受体，HGF可通过此受体起抑制作用。细胞周期依赖性激酶(cdk)是细胞增殖周期中的一组关键酶，HGF可减少cdk2与cdk4的表达。P21是控制细胞进入增殖周期的抑制性蛋白，HGF可诱导p21/waf1表达。HGF可通过上述两条途径抑制细胞增殖。 细胞群体中细胞的数量取决于新生与死亡细胞的数量比，细胞凋亡与分裂的数量可以分别作为新生与死亡细胞数量的指标。用c-myc/HGF-Tg与c-myc-Tg比较发现前者肝细胞凋亡数大于分裂数而后者则相反，提示c-myc可使肝细胞增生，而HGF可增加肝细胞凋亡。细胞培养也发现HGF可诱导肝细胞凋亡。 某些肝癌细胞对HGF无反应，研究发现在DAB诱发肝癌细胞及HepH2细胞株的c-Met已处于磷酸化状态，即使HGF刺激不能进一步磷酸化，因此呈现无反应状态。 HGF促进肝癌细胞增生的机制？ 三． HGF在肝癌发生过程中的作用 癌细胞获得自律性增殖一般需要2个以上癌基因或/和抑癌基因的异常，浸润、转移则涉及更多基因。细胞的长期生存则有端粒酶的参与。可能的过程是：在肝细胞损伤、再生过程中，致癌因子引起基因异常，此时高值的HGF进一步促进肝细胞增生，使基因异常累积可引致肿瘤发生。肿瘤细胞同时产生多量的c-Met与HGF时，可通过自分泌促进肝癌发生。在肝癌，癌细胞c-Met常呈高表达，但HGF则较少表达。癌组织中的HGF主要由间质细胞与浸润的白细胞产生。此时HGF通过旁分泌或自分泌对肝癌起抑制作用。 目前