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　　嗅鞘细胞与中枢神经损伤修复论文 【关键词】 嗅鞘细胞与中枢神经损伤 中枢神经损伤特别是脊髓损伤的修复，至今仍然是医学界的一个难题。其原因是中枢神经的再生能力低下及外在环境对轴突再生的抑制作用。国内外已进行了大量的实验来研究中枢神经损伤的修复问题。这些研究主要从以下方面入手：拮抗神经生长的抑制性环境；刺激轴突再生；细胞移植。用来移植的细胞类型有：胶质细胞包括雪旺细胞、少突神经胶质细胞或其前体细胞、嗅鞘细胞；神经干细胞；胚胎组织；基因修饰的成纤维细胞。其中，嗅鞘细胞移植被认为是一种最有前景的手段，引起了学者们的广泛兴趣，进行了大量的实验研究并取得了显著成果，并在早期临床试验［1～3］中取得了一定的成功。但随着研究的深入，已有学者提出嗅鞘细胞移植后中枢神经损伤修复失败的证据。这是对嗅鞘细胞能够促进轴突再生和功能恢复这一普遍接受的观念的极大挑战。本文重点将近几年来嗅鞘细胞移植修复中枢神经损伤的实验研究作一综述。 1 嗅鞘细胞的功能 嗅鞘细胞位于嗅觉系统，终生具有支持神经发生的功能。在嗅神经损伤后或在正常的细胞更新过程中.freelens等［8］认为这些因子和接触介导机制都参与了嗅鞘细胞刺激轴突生长的过程。但这个过程的效率似乎与移植方式有关。当嗅鞘细胞以多孔的生物材料为载体移植到脊髓时，皮质脊髓束轴突的出芽非常明显，而直接注射移植则不能达到相同的效果［9］。 在嗅鞘细胞与视神经节细胞共培养的研究中，利用低亲和力神经生长因子受体(P75)免疫吸附法筛选出来的P75阳性的嗅鞘细胞比来自相同组织的P75阴性的嗅鞘细胞或这2种细胞的混合物更能有效地促进轴突的生长。P75阳性的嗅鞘细胞无论是来源于中枢神经系统的嗅球嗅神经层，还是来源于周围神经系统的嗅神经根，在促进轴突生长方面没有显著性差异［10］。这说明嗅鞘细胞表达的P75与促进轴突生长有关，但其确切功能尚需进一步研究。 Li等［11］认为，成年中枢神经轴突损伤修复困难，最根本的问题并不在于神经纤维本身而是在于丧失了星形胶质细胞通道。中枢神经损伤后会在损伤部位形成以星形胶质细胞为主要成分的胶质瘢痕。星形胶质细胞胞突一旦与嗅鞘细胞相遇，其结构将发生改变，在损伤部位中形成一个通道，以便再生的轴突通过，从而进一步产生功能性连接。嗅鞘细胞移植正是通过建立这一通道而发挥修复效应。然而，打开这一通道的分子信号机制仍不清楚。 嗅鞘细胞与其他胶质细胞的相互作用似乎有助于脊髓损伤修复。Li等［12］将嗅鞘细胞移植到背根神经入口区(DREZ)的损伤部位中，大约有10％断裂的纤维获得再生。他认为嗅鞘细胞与宿主背根中的星形胶质细胞、雪旺细胞相互作用后，形成一个“梯样”结构是内生的神经纤维穿越抑制性的周围-中枢界面的关键因素。 嗅鞘细胞的免疫功能可能对中枢神经损伤的修复有重要意义。中枢神经损伤后常伴有明显的炎症反应，造成二次损伤导致神经元丢失。嗅鞘细胞可能通过调节神经炎症反应来促进神经再生［7］。在与甲基强的松龙联合应用于脊髓损伤修复的研究中，嗅鞘细胞也表现出显著的协同效应。嗅鞘细胞还可能对某些免疫因子如：白介素－6，产生免疫应答反应［13］。白介素－6与启动能使嗅鞘细胞产生促进轴突再生的细胞外基质的细胞内信号转导途径有关。因此，当嗅鞘细胞移植治疗中枢神经急性损伤时，其免疫功能可能对脊髓损伤后的功能恢复有重要意义。 Bart等［4］认为嗅鞘细胞即使不通过受损神经通路的再连接，也可以带来功能改善。(1)对于脊髓部分横断伤的模型，代偿性重塑如轴突出芽可以通过旁路途径发生；(2)无论是脊髓不完全损伤还是完全横断伤，再生的下行传导纤维可在非突触部位释放单胺，从而影响反射通路的应激性或增强运动神经元的冲动发放；(3)移植的嗅鞘细胞可能改善损伤部位的环境，有助于保留邻近组织中残留神经纤维的功能和活力；它们还能释放营养物质，减少抑制性因素的产生和受损轴突的再髓鞘化。已有研究表明在没有轴突再生的情况下，大鼠出现了行为学上的改善，说明脊髓损伤后这种机制的确可能存在。 3 嗅鞘细胞移植与中枢神经修复结果 鉴于已有大量研究表明嗅鞘细胞移植在中枢神经损伤修复方面具有独特的作用，人们普遍认为嗅鞘细胞能够促进轴突再生和功能恢复，世界上一些地区甚至已经开始了嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验［1～3］。但近来一些实验研究对嗅鞘细胞的神经修复作用提出了质疑。 嗅鞘细胞促进中枢神经修复的最早证据之一来自于DREZ损伤的实验研究。DREZ位于背根神经与脊髓的连接处，通常情况下DREZ是背根神经再生进入发育后的中枢神经系统的抑制性区域，但当嗅鞘细胞移植到DREZ后，横断的背根神经能够再生进入脊髓。Navarro等［14］发现在背根神经横断后，嗅鞘细胞移植能诱导再生的传入神经纤维进入脊髓并且与脊髓