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胰腺炎的基因遗传背景研究进展 刘海峰 胰腺炎主要包括急慢性胰腺炎、妊娠性胰腺炎、特发性胰腺炎等，流行病学调查显示在过去的20年欧美等发达国家胰腺炎的发病率居高不下，在我国特别是经济较发达地区胰腺炎的发病率已与西方国家持平[1]。以往认为急性胰腺炎的诱因主要是胆源性，慢性胰腺炎主要是乙醇性的，近年来基因遗传因素在胰腺炎的成因中的研究已成为热点。鉴于此，本文就近年来与胰腺炎相关的热点基因突变如阳离子胰蛋白酶原基因（PRSS1），囊性纤维化转膜传导调节因子基因（CFTR基因），胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂基因Kazal1型（SPINKI基因）进行了一番综述。 关键词：胰腺炎；基因；胰蛋白酶原基因；囊性纤维化转膜传导调节因子基因 1、胰腺炎发病的分子生物学研究 1.1 胰蛋白酶原基因与胰腺炎 1996年Whitcomb et等发现遗传胰腺炎（HP）患者中, 与之相关联的第7号染色体长臂(7q35 )上的胰蛋白酶原基因发生突变与其发病相关。HP家族有阳离子胰蛋白酶原基因(cationic trypsinogen gene)3号外显子区G到A的突变 (R122H)，从而使122号位的精氨酸 (CGC)变为组氨酸 (CAC)[2]，阳离子胰蛋白酶原所起的作用是水解食物中含有赖-精氨酸残基的蛋白质，同时他在激活/灭活其他消化酶的过程中起着关键的作用)，对胰腺炎发病的分子病理学解析提供了新线索。至今已经在60%-70%的胰腺炎家族中发现了阳离子胰蛋白酶原基因常见的2种突变即R122H(密码子122，外显子3，精氨酸→组氨酸)和N29I(密码子29，外显子2，精氨酸→组氨酸)[3-4] ，其中以R122H最为常见。R122H突变可使蛋白质对胰蛋白酶的裂解呈抗性，结果是蛋白质自我激活，伴有蛋白水解酶胰蛋白酶在细胞内的不恰当聚集，导致胰腺组织本身的消化。有假说认为，由于基因异常而引起胰蛋白酶原的活化增加(胰蛋白酶原变体D22G，K23R和N29I)；胰蛋白酶的自溶减少(R122H突变使胰蛋白酶原Argl17变为Hisl17)或胰蛋白酶抑制物的结合能力不足，这就可能引起酶激活的级联效应，最终导致胰腺的自我消化和胰腺炎[5-9]。PRSS1的水解得到的胰淀粉酶除了催化活性部位以外，还有两个重要部位，一为自身溶解部位，位于第122号的精氨酸，二为PST1结合部位，目前认为PST1是Sharer[17]等检查了7l例慢性酒精性胰腺炎患者，发现有6例患者存在CFTR基因的突变一半是AF508型。PezzII1i[18]等则报道34例酒精性胰腺炎患者中有8例(23．5％)CFTR基因突变，明显高于常人。Truninger[19]等比较了CFTR基因在酒精性胰腺炎及特发性胰腺炎患者中的突变情况，结果前者突变率低于后者(10.2%vs21.4%)。不过仍高于普通人群。他同时比较了基因突变患者与无基因突变者的临床过程．突变组除胰腺钙化生率明显低于非突变组(40%vs9l%)外，其他如痛持续时间、外分泌功能不全及糖耐量异常发生率两组均无区别，这说明CFTR基因基本不影响酒精性胰腺炎的临床过程。嗜酒者中只有一小部分发展为胰腺炎，而CFTR基因突变可能是导致酒精易感的危险因素之一，机制可能是由于CFTR功能异常导致分泌胰液成分改变，使患者对酒精更加易感，确切机制及有无其他基因参与仍需进一步的研究。 由于CFTR基因相关的囊性纤维化和慢性胰腺炎等胰腺疾病都是胰腺癌的危险因素，因此现在开始有研究CFTR基因与胰腺癌是否有直接联系。Matsubayashi等【20】检测了胰腺癌中△F508的突变率 ，并以结肠直肠癌作为对照，结果组突变率无明显差异，Malats等也做了类似的研究得出了同样的结果。 1.3胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂基因Kazal1型基因（SPINK1）与胰腺炎 SPINK1是含有56个氨基酸的多肽，它通过生理性抑制活性位点来特异性抑制胰蛋白酶SPINK1与胰蛋白酶原均由胰腺腺泡细胞合成，与胰蛋白酶原共同位于酶原颗粒中。在胰腺腺泡胞保护机制模型中，SPINK1起着第一线保护机制。来对抗腺泡细胞中被激活的胰蛋白酶原。然而，于SPINK1与胰蛋白酶原在化学计量上是1：5，二者不平衡，SPINK1只能抑制大约20％的胰蛋酶，因此SPINK1在胰腺炎发病过程中充当了对已经激活的胰蛋白酶原的第一线保护机制【21】。 2000年，Chen等[25，26]发现了SPINK1突变在CP发病中的作用，SPINK1基因突变中N34S和P55S突变相对较常见，出现在1％被检测的等位基因中和2％的总人群中。在有胰腺炎患者的家族中胰蛋白酶原基因突变被排除的病人常常有SPINK1突变，表明此类疾病常伴有突变的发生，因此SPINK1突变并不足以常染色体阳性遗传方式引起HP。然而，SPINK1突变频率在伴有