第43章--合成抗菌药.pptVIP

第一节 喹诺酮类抗菌药 一、概述喹诺酮类(quinolones) 4-喹诺酮母核广谱、高效、低毒、口服吸收好 简史 ※第一代:1962年 萘啶酸(nalidixic acid) 抗菌谱窄,口服吸收差,血药浓度低,AR多,现已淘汰 ※第二代:1974年 吡哌酸(pipemidic acid) 抗菌活性＞萘啶酸, 主要用于尿道或肠道感染(G-杆菌) ※第三代:1979年 诺氟沙星(norfloxacin) 口服易吸收,分布广,扩大和增强了抗菌活性(G-及G+菌); ※第四代:1999年 莫西沙星（moxifloxacin）抗菌作用进一步增强（ G-、G+菌及厌氧菌） 抗菌作用 广谱杀菌 ① G＋菌：对金葡菌及产酶金葡菌也有良效 ② G－菌： G-杆菌强大，有些品种对铜绿假单胞菌有效; ③结核杆菌、支原体、衣原体 ④厌氧菌有效 作用机制 ⒈抑制DNA回旋酶 G-菌 DNA回旋酶 形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物 抑制DNA回旋酶A亚单位 ⒉抑制拓扑异构酶IV G+菌 ⒊其他:①诱导DNA错误复制 ②抑制RNA及蛋白合成 ③抗菌后效应 耐药性 ●特点： ①耐药性不断增加(金葡、肠球菌、大肠/绿脓杆菌等) ②本类药物间交叉耐药；但与其它药间无交叉耐药 ●耐药机制: ①A亚基改变(基因突变)，与药物亲和力下降 ②细菌外膜通透性降低 ③药物泵出 体内过程 1.吸收：大多数口服吸收好,金属离子可降低生物利用度； 2.分布：广，组织、体液、尿液中浓度高, Vd大，t1/2较长；部分药物可透过BBB； 3.消除：培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙 星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形经肾排，其他多数药物由肝肾双向消除 临床应用 ①泌尿生殖道感染 ②呼吸道感染 ③肠道感染与伤寒 ④其他：化脓性脑膜炎，骨骼系统感染 ，皮肤、软组织、五官及创面感染等 不良反应 大多轻微，但不能忽视 ⒈ 胃肠反应 ⒉ CNS毒性 精神病或癫痫病者不宜使用 ⒊ 过敏反应 药疹、光变态反应等 ⒋ 骨关节软组织损伤 孕妇及儿童不宜使用 ⒌ 其他:肝肾损害、跟腱炎、心脏毒性等 药物相互作用 ●抗酸药、含金属离子的药物 避免合用 ●茶碱、咖啡因、口服降糖药 减量（抑制肝代谢） ●非甾体类抗炎镇痛药 避免合用或慎用，可增加中枢毒性 二、常用氟喹诺酮类各药 常见氟喹诺酮类药动学参数 第二节 磺胺类药（sulfonamides） §概述 ※20世纪30年代问世(是最早用于防治全身性感染的合成药) ※40年代各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制 ※70年代发现甲氧苄啶（TMP）增强磺胺类抗菌作用（SMZ+TMP），磺胺类的临床地位才有所改善 化学及分类 磺胺药的基本结构—对氨基苯磺酰胺 磺胺类药分类 1.用于全身性感染的磺胺药 ①短效：磺胺异恶唑（SIZ） ②中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲恶唑(SMZ) ③长效：磺胺多辛（SDM） 2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米 隆(SML)，磺胺醋酰(SA) 抗菌作用 广谱、慢效抑菌剂 ①G＋菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌 ②G-菌：脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌和流感杆菌//大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等 ③非典型细菌:沙眼衣原体 ④寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫等 ⑤其他：SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有抑制作用； SMZ对伤寒杆菌 ⑥无效：立克次体 甚至促生长 抗菌机制 干扰叶酸代谢： 化学结构与PABA相似，竞争结合菌体二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。 注：①二氢蝶酸合成酶亲和力 ②脓液及坏死组织、普鲁卡因 耐药性 耐药机制:(经染色体突变或质粒介导) ①外膜通透性↓ ②PABA产生↑ ③二氢蝶酸合成酶改变(与药物亲和力↓) ④改变叶酸合成途径 注：本药间交叉耐药, 但与其它抗菌药无交叉耐药。与TMP合用可延缓耐药性的产生。 体内过程 1.治疗全身感染药物 分布广，蛋白结合率25%～95%，低者如SD易透BBB,CFS中浓度高;主要经肝乙酰化代谢；肾排泄(乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易析出结晶) 。 2.肠道难吸收药物 主要随粪便排出, 在肠内释出磺胺吡啶(抗菌)和5-氨基水杨酸(抗炎) 不良反应 较多 ①泌尿系统损害：结晶尿 多饮水、碱化尿液 ②过敏反应 (本药间交叉过敏) ③造血系统反应 抑制骨髓造血功能 ④核黄疸 ⑤肝损害 其他 恶心、呕吐等。 二、常用磺胺类药物