肾移植术后环孢素反应个体差异基因多态性探究进展.docVIP

肾移植术后环孢素反应个体差异基因多态性探究进展 　　摘要：作为肾移植术后重要的抗排斥药物，环孢素具有较窄的治疗窗和广泛的药动学、药效学个体差异，本文通过概述CYP3A4、CYP3A5、ABCBl基因等单核苷酸多态性（sNPS）对环孢素药动学、药效学影响的研究进展，尝试将肯定的研究结论应用于临床指导药物剂量，并探索进一步研究存在的障碍及可能的解决方法 关键词：环孢素：肾移植；CYP3A；ABCBl；基因多态性 环孢素（cyclosporine，csAl?儆诟埔览盗姿崦敢种萍粒?主要通过抑制白介素2（interleukin 2，IL-2）产生并抑制T辅助淋巴细胞表达IL-1受体，从而抑制T淋巴细胞的活化和增殖来产生免疫抑制作用。自1980年代以来已广泛应用于实体器官移植后抗排斥治疗，使术后1年急性排斥率降低至10%-20%。但是，CsA具有较窄的治疗窗和广泛的药动学、药效学个体差异；因此，监测CsA血药浓度并根据不同个体调整肾移植术后免疫抑制方案，尽可能优化疗效并减少药物毒性至关重要。本文就肾移植术后环孢素抗排斥治疗的药动学、药效学个体差异与基因多样性关系的研究进展进行简要概述 1.基因多态性对CsA药动学影响 1.1CYP3A亚家族 肝细胞色素酶P-450 3A（CYP3A1亚家族催化许多底物的代谢，是人体肝脏和小肠含量最丰富的CYP酶，存在着显著地个体活性差异，影响着药物的口服生物利用度和代谢率。成人最主要的CYP3A亚家族成员就是CYP3A4和CYP3A5 CYP3A4基因启动子区域的等位基因CYP3A4-V（第290号位AG变异）可能会降低CYP3A4酶表达。但是，Nicolasyon Ahsen等在124例白种人稳定期肾移植受者（肾移植6个月后）中研究发现，是否含CYP3A4-V等位基因并不影响CsA谷浓度（CO）。至今，研究发现CYP3A4基因存在超过30种单核苷酸多态性（SNPs），但是SNPs变异率均比较低（T、2677GT/A和1236CT等位点 Hoffmyer等发现ABCBl基因第26号外显子fC3435T1与P-gp的小肠表达和体内活性有关。但是，Nicolas von Ah-sen、Singh，R等报道称C3435T基因型并不显著影响CsA药动学参数；即使针对肾移植术后多随访时间点检测CsA浓度，在ABCBl 1236CT、2677GT/A和3435CT位点不同基因型之间依旧没有统计学差异。李海菊等进行的荟萃分析（共9篇文献，893例患者）提示ABCBl 3435CC基因型的剂量校正谷浓度Co/D值显著低于CT和TT基因型。不同中心的研究结果存在分歧，纵然Meta分析相较于单一回顾性研究具有较高的循证等级，但是依然存在如纳入文献少，无法按照各混杂因素进行亚组分析、纳入研究没有统一的研究设计方法等问题，结论尚待验证 另外，目前研究提示ABCBl G2677T/A可能与CsA处置有显著相关性。Singh，R等Ⅱu比较155例北印度肾移植后接受CsA治疗的患者术后1个月、3个月剂量校正峰浓度C2/D值，结果显示GG基因型比GT、TT基因型C2/D值更低。唐惠林等的Meta分析结论相同，而且GG基因型比其它基因型组合，C0/D、C2/D均显著降低，平均每日所需剂量显著升高，也就提示ABCBl c.2677含G等位基因的肾移植受者需要更高的给药剂量，从而发挥所需的免疫抑制作用 2.基因多态性对CsA药效学的影响 环孢素在体内的长期蓄积导致肾毒性，即使临床上CsA的血药浓度监测也不能预防其急、慢性肾毒性的发生，因此寻找CsA相关肾毒性的危险因素由为重要。CsA的代谢酶CYP3A亚家族、细胞膜上转运子P-糖蛋白，甚至细胞内信号转导通路（csA结合蛋白CyP-钙调磷酸酶Calcineurin-NFAT通路）中任何分子的编码基因多态性，都有可能会影响CsA药效学。目前缺乏相关研究，主要障碍就是难以控制药代学差异的干扰。也有可能肾移植供者，而不是受者的基因多态性会影响CsA的药效及不良反应的发生。Ingeborg A.Hauser等的研究就提示，肾移植受者ABCBl 3435CT基因型与CsA肾毒性有关，建议密切关注供者ABCBl 3435TF基因型患者的术后抗排斥治疗，早期改用不含钙依赖磷酸酶抑制剂的抗排斥方案可能可以从中获益 3.结论 到目前为止，CYP3A5*3等位基因、ABCBl c.2677含G等位基因对肾移植术后环孢素CsA药动学影响相对明确，且具有一定临床药物使用指导意义 另外，对于诸多SNPs不同研究中心研究结果不一致，可能有以下原因：（1）种族；（2）肾移植抗排斥药物治疗方案；（3）移植后随访时间点；（4）生理、病理状态；（5）样本量不够大；（6）检测