陈强转化医学.ppt

我们希望 然而… 幸运的是,分子诊断可以帮助我们… 21世纪临床医学界公认的趋势 循证医学 诊疗规范化 诊疗个体化 个体化治疗 个体化治疗的基础：分子诊断、分子分期、分子预测 分子靶向治疗相关基因检测 肿瘤化疗耐药基因检测 疗效预测标志物与预后判断标志物 疗效预测标志物(predictive marker) 能够预测某种特定治疗方式疗效的标记物 KRAS基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗 预后判断标志物(prognostic marker) 独立判断患者结局、而与治疗方式无关的标记物 18号染色体长臂（18q）缺失 某些分子标志物兼具两种作用 胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase） 潜在的结肠癌疗效预测标志物 潜在的EGFR抑制剂的疗效预测标记物 EGFR IHC detection FISH detection Mutations Gene levels/polymorphisms KRAS EGFR ligands (EGF, epiregulin,amphiregulin) COX-2 VEGF 抗EGFR治疗前检测KRAS基因突变的理由 避免不必要的不良反应 控制不必要的费用 确认能够从治疗中获益的野生型患者 避免治疗对突变型患者的潜在毒性 个体化化疗(individualized chemotherapy) 通过药物基因组学对患者的相关基因进行检测，发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的基因 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，达到“用药个体化”的目的。 药物基因组学 是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。 药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用 肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测 研究思路 结直肠癌 99例Ⅲ期、Ⅳ期晚期结直肠癌患者 ERCC1 Asn118Asn基因位点突变频率： C/C基因型比C/T和T/T基因型对奥沙利铂敏感 胃癌 ERCC1 基因高表达与以顺铂为基础 的胃癌化疗的疗效和生存率呈 负相关。 1、ERCC1与铂类药物 ERCC1（excision repair cross-complementation group 1） 核苷酸切除修复交叉互补组1 ERCC1是一种高度保守的单链DNA核酸内切酶，位于染色体19q13. 2，基因全长15 ×103 bp，含l0个外显子，编码含297个氨基酸的蛋白质。 组织标本 外周血标本 DNA 检测药物相关 基因的表达或 突变 根据结果确定 临床用药 ERCC1——铂类药物 β-微管蛋白III——紫杉醇类药物 TS基因——5-Fu …… 重要药物代谢酶遗传变异的发现 突变/多态性 遗传学发现 多态性基因 G6PD缺陷 1958 1988 醛脱氢酶多态性 1972 1988 CYP2D6多态性 1977 1988－1993 GST多态性 1986 1990 CYP2C19多态性 1976 1993 TPMT多态性 1980 1995 葡萄糖酰氨基转移酶缺陷 1966－1969 1992 遗传多态性群体分布差异 基因型/多态性 分布差异 G6PD缺陷 多见于非洲、地中海和亚洲男性 CYP2D6 多态性 日本和埃及人差异1％； 欧洲和非洲人差异5-10% CYP2D19 PM型 亚洲人13-23%； 白种人2-5% NAT2※4 型 美国和欧洲白人20%； 黑人30%；西班牙人42%； 亚洲(香港和中国)人66%； 日本人＞70%。 8.08% T/T 41.41% C/T 50.51% C/C (野生型） PGx在肿瘤化疗中应用