研究药物制剂稳定性的意义.PPTVIP

第十二章 药物制剂的稳定性 复习 1. 提高溶解度、溶解速度，生物利用度。 2. 增加分散性和稳定性。 3. 体内靶向性 4. 缓释作用、降低毒性 5. 提高体内外稳定性 内 容 提 要 药物制剂稳定性的意义、任务 制剂中药物化学降解途径（水解、氧化、异构化 、聚合），影响因素，解决方法。 药物稳定性试验方法 新药研发中稳定性研究 第一节 概 述 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 意义： 1. 保证药物制剂安全有效的。 2. 机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。 3. 药物制剂稳定性研究是新药研究、开发中的一个重要内容。 二、研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性：药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定性的措施；同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订出药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 1. 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式. 2. 药物稳定性预测 （1）预测药物稳定性的基本方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/2.303R,由此可计算出活化能E。 （2）若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 1）.首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 2）以浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。 3）若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法更准确、合理。 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。 特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 2. 酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类的药物有氯霉素、青霉素、头孢菌素、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等药物。 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 例：氨苄青霉素在中性、酸性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 头孢唑啉钠（头孢菌素V ) 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。 pH 6.6时，t1/2为39天。 注射用氨苄青霉素钠可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，配合使用不宜超过1h。 乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。 (3)巴比妥类 巴比妥类在碱性条件下水解，有些酰胺类药物，如利多卡因，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间位阻效应，故不易水解。