Ph+急性淋巴细胞--培训课件.ppt

7.TKI耐药机制 7.2 TKI耐药机制 ABL酪氨酸激酶结构域点突变是造成Ph+ ALL对伊马替尼耐药的主要原因，因此各种作用于突变的Bcr-Abl或其信号转导通路的药物被研制出来。有些第二代ABLTKI具有显著的耐伊马替尼BCR/ABL突变活性，达莎替尼已被证明在Ph+ ALL中具有最广谱的作用，而且已被认可为bcr-abl阳性白血病的第二线用药。达莎替尼是一种多靶点的激酶抑制剂，可抑制Bcr-Abl、SRC家族激酶、蝶素受体激酶、PDGFR和KIT以及其他分子。在二期研究中，达莎替尼可以快速诱导使伊马替尼耐药或不耐受的Ph+ ALL患者产生血液学和细胞遗传学反应。 为了强化疗效，有研究者进行了一项小型的二期研究，14名患者，3名患有中枢系统白血病，应用达莎替尼联合Hyper-CVAD化疗方案治疗。对所有的病人有效，71%的患者获得了完全缓解，64%获得了主要分子学反应。中位随访6个月，7名患者保持在CR/CRp。 为了达到完全缓解，在做抢救性治疗前就应该做突变分析。发现T315I者应该考虑进行实验性治疗，因为此突变对所有的二代ABL酪氨酸激酶抑制剂耐药。 结 论 预防复发是关键 干细胞移植是目前治疗Ph+ ALL 的金标准 密切监测MRD或TKD突变 努力方向或探索： 扩大干细胞移植的适应症（如RIC在老年患者) 使用TKI在不移植的情况下治愈Ph+ALL 免疫或细胞治疗 降低移植前的化疗强度（如新的TKI的使用） Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗策略 军事医学科学院附属医院 全军造血干细胞移植中心 胡亮钉 前 言 Ph/BCR-ABL阳性ALL是成人ALL中最常见和到目前为止预后最差的亚型。 TKI联合化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不仅是TKI的作用，而是包括化疗、SCT、二代TKI、分子检测等整体治疗方案的共同作用。 面临难题：1）快速发生的对TKI的耐药； 2）Ph+ ALL发病率随年龄增长而增加， 部分患者无法进行allo SCT。 疾 病 分 布 主 要 问 题 1、诱导和巩固治疗 2、维持治疗 3、针对CNS的治疗 4、干细胞移植 5、微小残留病的临床意义 6、儿童Ph+ ALL患者的治疗 7、TKI耐药机制 1.诱导和巩固治疗 在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多方案。最初的方案是伊马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，也试验过伊马替尼与较低强度的化疗联合，以观察是否能减轻治疗相关毒性，或序贯给药。在缺乏随机研究的情况下进行比较，各诱导方案的结果类似，CR率都超过90%-95%。 伊马替尼联合化疗治疗Ph+急淋疗效比较 1.诱导和巩固治疗 1.1年轻患者应用伊马替尼与化疗联合方案 当前年轻患者的标准方案为4-5种在ALL治疗中有代表性的细胞毒药物，加上每日400mg-800mg伊马替尼。CR超过90%；总严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间尚短（1-2年），预期OS36%-76%与历史对照，加入伊马替尼后的优势明显，但长期疗效尚难评估，因为大多数患者在第一次缓解后就进行了干细胞移植，这也是早期复发率较低的可能原因之一。 伊马替尼联合Hyper-CVAD+/-SCT治疗CR1（年龄＜60岁）患者疗效 1.诱导和巩固治疗 1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 为了减小高强度化疗在老年Ph+ ALL患者中的毒性，GIMEMA进行了一项研究，该研究中60岁以上患者接受45天伊马替尼（800mg/天）联合强的松进行诱导治疗，随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无法耐受。所有患者均获得了完全缓解，在缓解过程中无一例死亡。虽然中位缓解期仅8个月，但从诊断起的中位生存期达到20个月。一项正在进行的难治复发Ph+ ALL难治复发患者治疗的探索性研究显示，长春新碱地塞米松小剂量化疗联合大剂量伊马替尼（800/天）在年龄大于55岁患者中有很好的前景，90%以上的患者可获得CR。 1.诱导和巩固治疗 1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案的应用 鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作为是Ph+ ALL年长患者的Ph+ ALL一线诱导治疗的组成部分。目前的主要问题是获得性伊马替尼耐药和缓解后化 疗的毒性。 1.诱导和巩固治疗 1.3 达莎替尼与化疗的联合 一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的Ph+ ALL患者中应用达莎替尼与多种细胞毒药物联合的Ⅱ期临床试验结果显示，完全缓解率超过90%，分子缓解率28%-72%。SAE在年轻和老年患者中均较频