细胞生物学第13章 细胞衰老与凋亡课件.pptVIP

2. Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 ◆Bcl-2是一种原癌基因， 是ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合； Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域； Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3。 BCL-2家族成员 Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 ◆当Caspase8活化后，它一方面作用Procaspase3，另一方面使Bid裂解成2个片段，其中含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax的BH3结构域形成复合物，导致细胞色素C释放。CytC与胞质中Ced4同源物Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合并活化Apaf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase9，最后引起细胞凋亡. 线粒体途径及其信号传递 （1）γ射线或神经酰胺等 →破坏线粒体内电子传递和能量代谢? ? →细胞凋亡 ? →细胞凋亡 （2）释放Cas活化因子 UX、Bax表达↑ →细胞色素C释放 cytochrome C与凋亡促进因子结合 →Apaf-1分子构象改变 ?→结合pro-Cas-9 →Cas-9活化 →水解pro-Cas-3 →Cas-3活化→细胞凋亡 →呼吸链中断、ATP↓、氧自由基↑ 释放DPF（death promoting factor）? ? ? ?→激活pro-Cas-9? ? ? ? ?→激活Cas-3? ?* 直接释放pro-Cas-3? ? ? ?→参与细胞凋亡信号传导 释放氧自由基* 呼吸链将电子向分子氧传递? ?→产生氧自由基? ? ?→细胞不可逆损伤→凋亡 （3）线粒体膜渗透性改变? ?→线粒体内高渗状态? ? ?→细胞骨架蛋白受压→凋亡 Mitochondrion Apoptotic Stimuli (UV and g-irradiation; chemo drugs) Procaspase-9 IAP Procaspase-3 Caspase-3 Caspase-8 Procaspase-8 Death ligand (Fas; Trail) Death receptor tBid Smac/Diablo Apoptosis Caspase-9 细胞凋亡的分子机理 An overview of the death-receptor pathway and the mitochodrial pathway 二、 细胞衰老(cellular aging或cell senescence) 什么是衰老？ 衰老又称老化，通常指生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性下降，结构中心组分退行性，趋向死亡的不可逆现象。 衰老发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平及分子水平等不同层次。 ●Hayflick界限(Hayflick Limitation） ●细胞在体内条件下的衰老 ●衰老细胞结构的变化 ●细胞衰老的分子机理 1. Hayflick界限(Hayflick Limitation） ●概念：细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限. ◆癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞. ◆细胞的增殖能力与供体年龄有关. ◆物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系. 细胞来源 人胚肺成纤维细胞 中年人成 纤维细胞 老年人成 纤维细胞 可增殖 代数 40-60 20 2-4 不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数 2. 细胞在体内条件下的衰老 ●在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生 ●正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力是否随着有机体年龄的增高而下降？它们 会不会衰老？ ◆衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长 ◆衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老 ◆骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢 3. 衰老细胞结构的变化 ●细胞核的变化: 体积增大，核膜内折、染色质固缩化 ●内质网的变化: 衰老动物内质网成分弥散性地分散于核周胞质中，粗面内质网的总量似乎是减少了 ●线粒体的变化 ◆通常，细胞中线粒体的数量随年龄减少，而其体积则随年龄增大 3. 衰老细胞结构的变化 ●致密体的生成 ●膜系统的变化 ◆衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小