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孤啡肽的构效关系研究进展1 彭雅丽，常民，王锐* 兰州大学生命科学学院生物化学与分子生物学研究所，兰州（730000 ） E-mail ：wangrui@ 摘 要：孤啡肽(Nociceptin 或 Orphanin FQ)发现于 1995 年底，它是阿片受体样受体 (NOP) 的内源性配体。其在痛觉调节、心血管系统、离子通道、依赖和耐受、学习和记忆等方面具 有广泛的生物学活性。最近几年,对孤啡肽及其受体构效关系的研究成为一个新的热点,本文 对在构效关系过程中所发现的孤啡肽结构研究情况进行了介绍。 关键词：孤啡肽，结构，构效关系，激动剂，部分激动剂，拮抗剂 中图分类号：Q5 1. 引 言 1994 年初，法国学者Mollereau等在克隆阿片受体的过程中，意外地克隆出了一种不同 于δ、κ、µ 经典阿片受体的阿片受体，命名为阿片受体样受体(Opioid receptor like 1 receptor,ORL 1)[1] 。由于当时没有找到它的专一性配体，所以也被称作孤儿阿片受体样受体 (NOP). 1995 年10 月和11 月，瑞士和法国的两个实验室分别从大鼠和猪的下丘脑中分离出 了ORL1 受体的内源性配体[2,3]，命名为Nociceptin和Orphanin FQ ，国内译名为孤啡肽(韩济生， 1996) ，简称N/OFQ 。它是一个以羧基结尾的 17 肽（PheGlyGlyPheThrGlyAla ArgLysSerAlaArgLysLeuAlaAsnGln-OH ）。 随着研究的不断深入，N/OFQ-NOP 系统在痛觉调节、心血管系统、离子通道、依赖和 耐受、学习和记忆等方面广泛的生物活性不断被发现。但N/OFQ 在生理和药理方面的许多 作用机理还不是非常清楚，研究其构效关系并寻找新的高效激动剂和拮抗剂对揭示其机理有 重要意义。最近几年，了解N/OFQ 的结构，发现新的高效激动剂和专一性拮抗剂成为广大 科学工作者的研究热点之一。 本文结合我们实验室的研究就近年来这些方面的工作进展进 行了综述。 2. 计算机模拟研究 为了研究NOP受体的功能构建，Topham[4]等建立了此受体的分子模型，包括跨膜（TM ）、 膜外环 （EL ）和膜内环 （IL ）的结构。利用N/OFQ 的最小活性片段N/OFQ(1-13)-NH2来研究 NOP受体，研究结果显示N-末端四个残基（FGGF ）结合到高度保守的区域，这个区域有TM3 ， 5，6 和 7 构成的包含两个不同的疏水口袋的空穴。而在生理条件下带负电荷的第二膜外环 （EL2 ）盖在这个空穴上，从而控制着进入TM 的肽结合位点。N/OFQ 的构象表明：对NOP 受 体来说，N/OFQ 比强啡肽A更具选择性，主要是5，6 位的残基 （TG对LR ）和强正电荷的核 [5] 心与EL2 的相互作用介导着识别。之后Huang等工作对这些结论进一步的肯定 。 而Bröer等的工作探讨了NOP受体的非肽类激动剂Ro 64-6198与NOP受体的结合模型，他 们认为NOP受体的Asp-130和Thr-305是非常重要的与配体亲水作用的位点，此外一个疏水的 [6] 空穴可以稳定激动剂结合到受体中 。 7 11 最近Tancredi等对N/OFQ 的类似物[Leu , ]N/OFQ-NH 与受体的结合进行了计算机模拟 2 8 203 9 199 12 195 13 197 研究，得出配体与受体作用位点模式 （Arg -Glu