制药分离工程第14章手性分.pptVIP

概述 空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为旋光异构体。 手性药物的现状 研究背景 1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果 显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更合算。 目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手性药物，而活性的单一对映体药物不足100种，其它500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。 对映体药代动力学差异 对映体的药效学差异 (1) 只有一种对映体具有所要求的药理活性。 (2) 当药物的手心中心不涉及与受体结合时，两异构体可具有相似的活性。 (3) 两种对映体具有不同的药理活性。 (4) 对映体药理活性相同但作用程度并不相等。 手性药物的毒理学 1. 对映体之一有毒性 抗风湿药青霉胺D-型无生物毒性，而L-型毒性强且潜在的致癌作用。 2. 对映体生物转化增加毒性 局麻药丙胺卡因(Prilocaine)两种对映体的局部作用相近，其S-（+）型水解缓慢，但R-(-)对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。 3. 沙立度胺(Thalidomide)事件 沙立度胺的消旋体用作缓解反应作用，后来发现在欧洲服用过的孕妇不少产下海豚状畸形儿。随后研究表明：反应停右旋体(R型)有镇静作用，左旋体(S型)具有胚胎毒性和致畸作用。 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸形胎儿。 获得单一手性物质的方法 手性分离的具体思路 1. 将手性转化为非手性 2. 提供手性环境，通过手性识别进行分离 结晶拆分法 1. 在光学活性溶剂中的结晶拆分是指使用光学活性地溶剂或者含有一定量的光学活性物质作为共溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体得结晶分离。 3. 逆向结晶法在外消旋体得饱和溶液中加入可溶性某一种结构的异构体，添加的这种异构体就会吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶继续生长，而相反构型的异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。 3. 优先结晶方法 在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对应异构体的晶种，使该对应异构体稍稍过量，因而造成不对称环境，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。 4. 诱导不对称转化 通过结晶诱导使非目标化合物异构体向目标化合物异构体转变。 手性药物的色谱分离法 手性药物拆分的高效液相色谱法分类 1. 间接法拆分对映异构体即衍生化试剂法(CDR) 采用非手性固定相 2. 直接法拆分对映异构体 手性固定相法(CSP) 手性流动相添加剂法(CMP) (2) CMPA法 将手性试剂添加到流动相中，利用手性试剂与药物消旋物中各对映体结合的稳定常数的不同，以及药物与结合物在固定相上分配的差异，实现对映体的分离。 (3) 手性固定相法 利用手性固定相与对映体相互作用，其中一个与手性固定相生成不稳定的对映体复合物，由于对映体的空间结构不同，与手性固定相相互作用强弱不同，使得两种异构体在色谱柱上的保留时间不同，从而得到分离。 手性固定根据其化学类型可以分为：配体交换手性固定相、环糊精手性固定相、手性聚合物固定相、冠醚手性固定相、大环抗生素手性固定相、“刷型”手性固定相、蛋白质手性固定相。 a. 配体交换色谱 在色谱系统中引入某种金属离子和某种手性配体，与待测对映体配位形成两个互为非对映体的三元络合物，经色谱过程实现光学异构体的立体选择性分离。 具有分离模式分为：手性键合固定相、手性涂覆固定相、手性流动相。 f. 蛋白质手性固定相色谱 蛋白质具有独特的一级、二级和三级结构特征，是对映异构体的天然识别体。在手性识别过程中，三级结构的疏水性口袋、沟槽或通道以及极性基团间的相互作用，使手性化合物形成了非对映异构体而实现拆分。 手性药物的毛细管电泳分离研究进展 高效毛细管电泳是以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间的电泳淌度或分配行为的差异而实现的液相分离技术。 在电泳液中加入具有光学活性的分子识别试剂与手性对映体形成不稳定性地对映体，从而达到手性分离的目的。 膜技术拆分 膜技术拆分是利用膜内或膜外所含有的特定分离功