连接线粒体与先天性免疫的桥梁.docVIP

MAVS：连接线粒体与先天性免疫的桥梁 882ISSN1007—8738细日包 MAVS:连接线粒体与先天性免疫的桥梁 文章编号:1007—8738(2007)09—0882—02 邓欢一,刘亮明一,张吉翔, (南昌大学第二附属医院病理科,江西省分子医学重点实验室,南昌大学第二附属医院消化内科,江西南昌330006) [关键词]线粒体;先天免疫;丙型肝炎病毒 [中图分类号]R392[文献标识码]A 包括病毒在内的多种病原体能够触发细胞先天性免疫应 答(innateimmuneresponse),它对于限制病原体的早期扩散 是必不可少的.宿主细胞能够通过识别病毒早期复制中间产 物,如:单链RNA或双链RNA(dsRNA),来激活多种信号途 径,并最终产生干扰素(IFNs)以及其他细胞因子,使先天性 免疫向获得性免疫转换.宿主细胞主要通过两种信号途径来 识别病毒的入侵:最初发现T0u样受体家族(T0l1.1ikereceptor family,TLR)的TLR3能识别细胞外病毒dsRNA…;而最近发 现的两个重要的RNA螺旋酶:维甲酸诱导基因I(retinoic acid-induciblegeneI,RIG-I)蛋白以及黑色素瘤分化相关基 因5(melanonladifferentiation—associatedgene5,Mda.5)蛋白可 以结合细胞内病毒dsRNA.Kato等利用RIG—I缺陷小 鼠证实RIG—I对于IFN介导的抗病毒应答是必需的,它的重 要性可能要高于TLR系统.但尽管如此,RIG.I的具体作用 机制仍不得而知,直到RIG—I途径中的一种定位于线粒体的 全新蛋白质:线粒体抗病毒信号分子(mitochondrialantiviral signaling,MAVS;也称为IPS一1,VISA和Cardif)的发现.j, 才使得这一研究取得了较大进展. 1RIG-I依赖性免疫应答途径 RIG—I不同于一般的DexD/H盒RNA螺旋酶,它不仅包 含具有内在ATP酶活性的螺旋酶结构域,而且在N末端还有 两个串行排列的CARD模序(caspaseactivationandrecruitment domain).完整的RNA螺旋酶结构域和CARD模序对于RIG—I 的正常功能是必需的:细胞内的病毒dsRNA与RIG—I的螺旋 酶结构域结合并激活RIG—I的A11P水解酶活性,造成CARD 构象的改变,使RIG—I具有能与同样包含CARD模序的下游 信号分子结合的能力,最终增加IFN—B的表达量.IFN—B结合 到特异的细胞表面受体激活JAK—STAT信号途径,活化后续 的特异性获得性免疫应答J.但直到MAVS发现之前,RIG—I 起作用的下游分子机制仍不清楚. 收稿日期:2006—05—29;接受日期:2006—06—21 基金项目:国家自然科学基金资助项目30360037);江西 省科委重点项目(20020041B0300300) 作者简介:邓欢(1982一).男,江西抚州人,硕士生 Tel:0791—6292706:E—mail:beandeng@gmail.corn Correspondingauthor MAVS是RIG—I途径的重要组成部分,MAVS的过度表 达可以激活IFN—B和NF—KB启动子,利用siRNA敲除MAVS 会出现RIG—I依赖性抗病毒应答的抑制.MAVS的N末端同 样包含一个CARD模序,能够作为下游效应物直接与RIG—I 作用,协调不同的信号传导途径.MAVS含有两个TRAF6 (tumornecrosisfactorreceptor—associatedfactor6)结合模序,能 够与另外一个重要的信号蛋白TRAF6结合.TRAF6是IKB 激酶(IKBkinase,IKK)复合物(IKKof~/,,/)上游的一个必需 调节物,信号诱导产生的多泛素化TRAF6形成一个包括 TAK1激酶和衔接蛋白TAB2在内的复合物.复合物中的 TAK1能激活IKK复合物,而活化的IKK复合物能磷酸化IKB 使之泛素化并被蛋白酶体(proteasome)降解,最终解除对NF. KB的抑制J. 研究同时发现,MAVS通过激活TBK1激酶,使干扰素调 节因子3(interferonregulatoryfactor3,IRF3)和IRF7磷酸化. 磷酸化的IRF3和IRF7从细胞质转入细胞核内,在形成二聚 体后促进IFN—B的表达J.而Seth等报道细胞在缺少 TRAF6的情况下仍然可以产生内源性IFN—B,所以IRF3和 IRF7对于IFN—B的产生不是必需的,MAVS还可以通过其它 途径实现病毒诱导下IFN的产生.MAVS还能通过一个富含 脯氨酸的结构域与含有T