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药物不良反应遗传背景与个体化合理用药 蔡卫民 上海交通大学医学院附属瑞金医院 前 言 药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)是长期困扰医学界的一个难题。ADR是药物在正常用法和剂量时由药物引起的有害的和不期望产生的反应。 一项荟萃分析(meta-analysis)的统计结果表明，在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的0.32%)。 ADR分类 根据不良反应与药物剂量的关系，可将药物不良反应分为以下几类： 甲型不良反应与药物剂量异常升高有关，表现为药理作用增强，其特点可以预测，在人群中的发生率虽高，但死亡率低；如镇静催眠药引起的CNS抑制。 乙型不良反应是与药理作用无关的一种异常反应，通常由遗传变异导致敏感性增高所致，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，虽然发生率较低（5％），但死亡率较高；如青霉素引起的过敏反应。 特异质反应：是药物引起的一类遗传性异常反应，发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体。在性质上和药物在正常人体中引起的反应相似，但表现特异性反应： 低剂量药物引起高度敏感性，如红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹是引发的溶血；异烟肼引起的多发性神经炎 对大剂量药物不敏感，如维生素K环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受 由遗传背景导致的ADR通常与乙型及特异质反应有关 文献 Phillips等进行了一项对比研究(JAMA) 发现在常引起不良反应的27种药物中，59%(16/27)的药物是由一种或一种以上呈多态性的药物代谢酶所代谢； 而在随机抽取的27种药物中，仅有7% ~ 22%由呈多态性的酶所代谢。 说明药物不良反应确实与代谢酶基因多态性有关联。 演讲目的 从药物代谢酶遗传多态性的角度出发，结合临床实例，阐述其与药物不良反应发生的关系，同时对药物转运体和药物受体与不良反应的关系也做一简要介绍，为临床预防不良反应和合理用药提供依据。 药物代谢酶与不良反应 药物在体内的生物转化过程可分为两步： 第一步被称为I相代谢，包括氧化、还原和水解反应，能使多数药物灭活或者极性增大，参与此代谢的酶称为I相代谢酶； 氧化反应：肝细胞微粒体药物代谢酶系统 细胞色素P-450 细胞色素P-450还原酶 NADPH（辅酶II）和分子氧 第二步称为II相代谢，可使极性增大的I相代谢产物或具有极性基团的物质再与小分子的葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和乙酰基结合，形成水溶性大、极性强的药理惰性化合物，从肾脏和胆汁排出体外，催化此步反应的酶被称为II相代谢酶。 解毒反应：药物灭活（GST） 增毒反应：某些药物如异烟肼乙酰化 （II相） N－乙酰化异烟肼 肝毒性 乙酰肼 水解（I相） I相代谢酶 细胞色素P450是重要的参与I相反应的代谢酶体系，由一群基因超家族编码的酶蛋白所组成。 利用现代生物学技术，可以将P450基因鉴定出来，并把它们分为正常型基因 (野生型)和突变型基因。 突变型基因是指在一个或更多碱基位点上与正常基因不同，也包括基因缺失、基因拷贝以及多重拷贝(单核苷酸多态性，SNP)。 有的突变不影响代谢酶活性，有些突变可使酶活性降低，甚至失活，而基因多拷贝可使酶活性异常升高。 表型与基因型 个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性，而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype)决定的： 携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs) 而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因； 超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以