15-1药物代谢医.pptVIP

药物代谢 （drug metabolism);Drug R D;概述;药物进入机体后，出现两种不同的效应。 一：药物对机体产生的生物效应，既药效学 和毒理学。 二：机体对药物的作用，包括药物的吸收、 分布、代谢与排泄。 ;药物代谢动力学 ： 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间相互关系的一门学科。 ;剂型因素： 指药物学中的 各种剂型 (如针剂、片剂和胶囊剂等 ),药物的 化学性质 (如分子结构是游离状态还是形成络合物、分子复合体、药物与蛋白质的结合体)药物的物理性质(如粒径、晶型和溶解度等),制剂的处方组成(如各种辅料或添加剂的用量及性质，处方中其他药物的性质等),制备工艺和给药方法等。 ;Administration--getting a drug into the body ;生物因素： ;Overview;概念 ;体内进行药物代谢的主要部位;代谢部位（1） ;代谢部位（2） ;肝中重要的药物代谢酶 ;首过效应（First Pass Effect);Drugs penetrate different tissues at different speeds, depending on their ability to cross membranes.;电子等排体;生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。 运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。;生物电子等排体原理： 利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。;前药;前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物: 1899年引入市场的乌洛托品，在酸性溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。; 甲醛具有高度全身毒性不能直接应用?? 以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并释放出活性形式。 ;可利用前体药物来解决的问题 ; 前体药物分子中引入的化学基团主要与药物的羧基、羟基和氨基结合。 常见的衍生物形式 羧基、醇羟基或酚羟基的酯化 胺类转变为酰胺或希夫氏碱。;一种提高作用选择性的途径：;药物代谢反应(drug metabolism),即药物的生物转化(biotransformation),是指药物在生物体内发生的有机化学反应。;药物代谢反应的两种类型：;第一节.官能团化反应(Ⅰ相代谢反应);一、氧化反应（Oxidation）;1.芳环的氧化;苯乙双胍;丙磺舒;地西泮;芳环氧化成酚羟基经环氧化物中间体;环氧化物中间体亲电反应性活泼，易于体内大分子结合，产生毒性。;含芳杂环药物环上羟基化;2.烯烃的氧化;3.烃基的氧化;甲苯磺丁尿;4.脂环的氧化;5.胺的氧化;利多卡因;丙咪嗪;苯丙胺;6.醚及硫醚的氧化;非那西丁;硫醚化合物S-脱烃基化、脱硫和S-氧化;硫喷妥;西咪替丁;二、还原反应（reduction）;例;2.硝基和偶氮化合物的还原;;三、水解反应(hydrolysis);;阿托品;普鲁卡因;林可霉素A;药物分子或官能团化反应代谢物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）和羧基等，在酶催化下与活化的内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等结合。结合后的产物无生理活性；除甲基化反应和乙酰化反应外，大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。 该过程是药物失活和消除的重要途径。;1.葡萄糖醛酸结合反应;活化、结合过程;醚型葡萄糖醛酸结合物;酯???葡萄糖醛酸结合物;N-和S-葡萄糖醛酸结合物稳定性差这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合;形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄； 当结合物分子量大于300时，主要经胆汁排泄；在肠内易被水解，经肠壁重新吸收，形成肠肝循环。 当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，会导致药物积蓄而产生毒副反应。;2.硫酸结合;Mg2+ ATP硫酸化酶;3.氨基酸结合;抗组胺药溴苯那敏甘氨酸结合反应;苯乙酰脲甘氨酸结合反应;4.谷胱甘肽或巯基尿酸结合;E;5.乙酰化结合;6.甲基化结合;麻黄碱;对乙酰氨基酚的结合代谢反应;第三节 药物代谢在新药研发中的应用;地西泮;抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲替林;贝诺酯;阿曲库铵;丙酸倍氯米松;前列地尔;雌二醇;课堂练习;NADPH;;Thank you