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《 生物化学》 课程教学模式改革问题与案例 负责人：刘丽华 二○一二年月 分子病的概念与蛋白质的结构 假奶粉事件、毒奶粉事件的原因与蛋白质含量的关系 知识拓展 三聚氰胺（Melamine）（化学式：C3H6N6），俗称密胺、蛋白精，是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，IUPAC命名为“1,3,5-三嗪-2,4,6-三氨基”，常被用作化工原料。三聚氰胺性状为纯白色单斜晶体，几乎无味，微溶于水，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等，对身体有害。食品工业中常用凯氏定氮法测定食品中的氮，从而推算食品中蛋白质的含量。由于三聚氰胺分子中含有6个非蛋白氮，当三聚氰胺被掺入食品时，待测样品可被测得较高的氮含量，从而推算出较高的蛋白质含量。三聚氰胺进入人体后，发生取代反应(水解)，生成三聚氰酸，三聚氰酸和三聚氰胺形成大的网状结构，造成结石。2008年在我国发生的“三鹿奶粉中毒事件”就是利用上述原理，用非蛋白氮冒充蛋白氮，以增加奶粉中蛋白质的被测含量，造成大量婴幼儿发生肾结石。 讨论：蛋白质变性的应用 案例： 案例2-1 患者，女性，16岁。因发热、间歇性上下肢关节疼痛3月余就诊。体格检查：体温38.5℃，贫血貌，轻度黄疸，肝、脾略肿大。实验室检查：血红蛋白80g/L，血细胞比容9.5%，红细胞总数3×1014/L，白细胞总数6×109/L，白细胞分类正常。网织红细胞计数0.12；血清铁21μmol/L，次亚硫酸氢钠试验阳性；Hb电泳产生一条带，所带正电荷较正常HbA多，与HbS同一部位。红细胞形态：镰型。 患者呈现明显的贫血症状（红细胞缺乏）、严重感染以及重要器官损伤。 诊断：镰状红细胞贫血。 问题讨论 1．镰状红细胞贫血患者的细胞学特征是什么？ 2HbS与HbA的一级结构有什么区别？ 3HbS结构的变化对其功能有什么影响？ 案例2-2 患者，男性，42岁。因进行性痴呆、间歇性肌阵挛发作半年入院。体格检查：反应迟钝，言语较少，理解力差，计算力下降；腱反射亢进，肌力3级，水平眼震，闭目难立征阳性。实验室检查：脑脊液(CSF)蛋白0.6g/L；脑电图示弥漫性异常；头颅磁共振(MRI)提示：脑萎缩。 入院后经氯硝安定，巴氯芬(baclofen)治疗，肌阵挛有所减轻，但痴呆症状无明显好转，且语言障碍加剧，一月后患者出现昏迷，半年后死亡。经家属同意对死者进行尸检，行脑组织切片后，发现空泡、淀粉样斑块，胶质细胞增生，神经细胞丢失；免疫组织化学染色检查PrPsc阳性，确诊为克雅病(CreutzfeldJakob disease, CJD)。 问题讨论 1克雅病是由什么原因引起的？ 2朊蛋白变构以后有什么特征？ 3朊蛋白的变化对其功能有什么影响？ 问题与知识链接： 基因 中心法则 信号转导 分子杂交与探针技术的原理应用 亲子鉴定 病毒性肝炎的诊断方法 案例： 案例2-1 患儿，女性，1岁8个月，出生后20天右下睑出现片状红斑，4个月时颜面出现多数浮肿性红斑，起水疱，破溃，结痂。眼流泪，分泌物增多。5个月时面部、肩部、前臂伸侧出现多数黑褐色斑点。患儿经常被其父母抱到户外晒太阳，以防得佝偻病。而面部及前臂皮肤暴露部分斑块扩大，近10天上述症状进行性加重。家族史：患儿家族其他人无相同疾病。 体检：患儿体温、呼吸、一般情况尚可，发育与同龄儿童相仿，未发现明显的耳、眼及神经系统症状。皮肤干燥。面、肩、前臂皮肤日光暴露部分可见深浅不一的黑褐色斑片及色素脱失斑，伴毛细血管扩张，无萎缩性瘢痕。下唇可见少数米粒大小黑斑。 临床初步诊断：着色性干皮病（XP）？ 问题讨论 1．如何确诊着色性干皮病，实验室还需做哪些检查？ 2着色性干皮病的发病机制及治疗原则。 XP是一种常染色体隐性遗传病。尽管家族中其他人无相同疾病，首先追问家族史，得知患儿父母在上五代前有血缘关系。通过采集患儿及其父母亲和一些亲属血样共10份，检测着色性干皮病家系中XPA、XPB、XPC、XPF、XPG等基因是否突变。实验室通过DNA测序及限制性片段长度多态性(RFLP)分析，结果证实其父母皆为杂合子。患儿XPA基因发生了C631→T631的点突变。患儿被确诊为着色性干皮病。 患儿经常于户外晒太阳，皮肤日光暴露部分因紫外线照射而易诱发细胞内DNA链的嘧啶二聚体形成。但患儿因XPA基因突变导致其机体DNA切除修复系统缺陷，因而不能切除嘧啶二聚体造成的DNA损伤，故其皮肤和眼对于日光敏感，易发生色素沉着或脱失、萎缩、甚至癌变。 XP发生的分子机制源于碱基错配所致。患儿XPA基因第5外显子上发生C631→T631的碱基转换，使第211位氨基酸由精氨酸突变为终止密码子，导致XPA基因编码XPA蛋白提前终止，在C端缺失了63个氨基酸，从而丧失了XPA蛋白的功能。XPA蛋白的功能参与DNA的切除修复，XPA基因突