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RNA干扰设计
什么是siRNA和RNAi ???? 双链RNA经酶切后会形成很多小片段,称为siRNA,这些小片段一旦与信使RNA(mRNA)中的同源序列互补结合,会导致mRNA失去功能,即不能翻译产生蛋白质,也就是使基因“沉默”了。
??? RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是由双链RNA引发的转录后基因静默机制,它通过生物体内siRNA介导识别,特定RNA水解酶参与,并靶向切割同源性靶mRNA。实现RNA干扰现象是真核生物中普遍存在的抵抗病毒等外来入侵、抑制转座子活动、调控基因表达的监控机制。目前RNA干扰技术已成功用于基因功能和信号转导系统上下游分子相互关系的研究。随着研究的不断深入,RNAi的机制正在被逐步阐明,大量的论文被发表,成百上千的专利被授权或递交申请,而同时作为功能基因组研究领域中的有力工具以及新药开发的诱人前景,RNAi也越来越为人们所重视。 RNAi技术发展历程 1998:植物基因中基因沉默现象的发现
2000:哺乳动物细胞中基因沉默的实现
2001:被《科学》评为当年十大科技突破之一
2003:动物体内观察到RNA干扰作用
2004:在恒河猴上的SARS病毒研究取得进展
2004:Acuity Pharmaceutical 第一个RNA干扰药物申请IND
2004:siRNA Therapeutics 第一个RNA干扰药物申请IND
2005:第一个RNA干扰药物进入一期临床,取得良好的效果
2005:化学修饰的siRNA oligo 体内系统给药取得突破
2006:诺贝尔医学奖授予两美国RNAi技术专家
2007:美国卫生研究院(NIH)组建首个RNAi委员会,旨在为NIH 的科学主管给出有关如何尽可能改善他们对RNAi 技术的评估
截止2008年:已有七项核酸干扰药物项目在美国进入临床试验,其中,有一项药物已经推入到第III期临床试验
RNAi 2006诺贝尔医学奖述评
—— 年轻的获奖者 ——
2006年10月2日,现年47岁的Andrew Z. Fire和45岁的Craig C. Mello由于在RNAi(RNA interference,RNAi)及基因沉默现象研究领域的杰出贡献而今年诺贝尔医学奖获得者,且获奖日期距其研究发表仅8年时间,获奖速度之快亦令人叹为观止。颁奖委员会评价:“他们发现了控制基因信息流通的基本机制, 解释了困惑这一研究者们许久的难题。”“像在清晨突然打开窗帘,然后一切都一目了然了”。
—— RNAi的殊荣 ——
2001年,随着人类基因组测序的完成,针对其它多种生物的基因组测序计划也相继开展起来。在未来的一段时间内,科学界将不会出现比人类基因组测序更瞩目的技术。有人将人类基因组测序称为“21世纪科学发展史上的里程碑”、“生物学领域最重要的成就之一”。然而时隔不久,同一年在哺乳动物中发现的RNAI掀起了一场风暴,而且愈演愈烈。《Science》杂志将RNAi称为“2002年的重大突破”(Couzin,2002)。然而,更加令人吃惊和兴奋的是,4年以后的今天,Andrew Fire和Craig Mello就因此获得2006年诺贝尔医学奖。一项全新的技术在提出后短短几年就得到诺贝尔奖的青睐和肯定,此前是绝无仅有的,这也足见RNAi在医学领域的开创性意义和极大的应用前景。
—— RNAi的机制 ——
—— RNAi的身世 ——
科学家们最早在植物(Napoli等,1990)和脉孢菌(Neurospora crassa) (Cogoni和Macino,1997)中发现了dsRNA诱导的RNA沉默现象。RNAi在这些机体中作为抗病毒的防御体系而发挥作用。虽然在上述发现中,转基因病毒可以编码具有沉默功能的基因片断,并在复制过程中产生dsRNA,但针对RNA沉默现象的决定性发现还是由Andrew Fire和Craig Mello首先完成的。早在几年前,在线虫中进行反义RNA实验时,Guo和Kemphues就观察到正义RNA也具有很高的基因沉默活性(Guo和Kemphues,1995)。后来Andrew Fire和Craig Mello通过实验阐明了这一反常现象:将反义RNA和正义RNA同时注射到秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)比单独注射反义RNA诱导基因沉默的效率高10倍。由此推断,dsRNA触发了高效的基因沉默机制并极大降低了靶mRNA水平(Fire等,1998)。人们将这一现象命名为RNAi (见综述:Arenz和Schepers,2003)。
基因所携带遗传信息(即单个基因的具体功能)的传递是通过名为信使RNA的分子进入细胞蛋白合成“工厂”而实现的,而基因功能的研究方法一直是研究工作的拦路虎。Fire和Mello通过线虫实验证实:某
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