促泌剂的过去、现在、未来.ppt

故事从1942年开始…… 第一代磺脲的发现 第二代磺脲的产生及改进 二代磺脲的特点与共性 第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷 达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2，以及为避免低血糖的加餐引起体重增加 磺脲的结构共性导致无法克服的问题 诺和龙的研发传奇（1976-1985） 诺和龙独特结构带来高亲和力 诺和龙?与SUR1的高亲和力决定快速起效 直接改善早相分泌 瑞格列奈-模拟生理性胰岛素分泌 诺和龙是高效率的降糖药物 诺和龙全面控制血糖 诺和龙刺激胰岛素分泌与血糖浓度相关 诺和龙?比磺脲类药物的低血糖发生率减少74% 诺和龙? 与二代磺脲比较 促泌剂占口服降糖药市场份额最大 中国指南将列奈类药物作为符合中国国情的一线用药 促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择： 指南越来越关注降PPG 餐后血糖是心血管独立危险因素 HbA1C9%时PPG贡献率达50-90% IDF制定专业的PPG管理指南 同时针对PPG和FPG的降糖是重要的血糖达标策略 期望HbA1C7%时 针对PPG进行治疗与低血糖的风险增加不相关； 然而仅仅针对FPG进行治疗往往会增加低血糖的风险 HbA1C接近达标时，降低PPG对降低HbA1c 的效果是降低FPG的两倍 餐后血糖是心血管独立危险因素 血糖记忆效应？UKPDS后续研究 血糖存在记忆效应 VADT：血糖“记忆效应” 的累积 思考 循证医学的结果提示： 促泌剂的核心用药地位无可替代 血糖控制要趁早，在“代谢记忆”形成之前强化降糖长期坚持达标 同时关注FPG和PPG，尤其是PPG与心血管病变、死亡等更为密切 新诊断T2DM患者特点:早相分泌缺失，胰岛素分泌不足 中国新诊断2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主 中国T2DM患者的另一特点：分泌不足是主要表现 中国T2DM的胰岛功能可能更差（提示中国人胰岛素分泌不足是主要表现） 诺和龙直接改善1相（早相）分泌优于磺脲类 诺和龙比格列美脲更好控制PPG控制FPG相当 诺和龙有效降低病程较短患者FPG 诺和龙控制HbA1C与磺脲类相当，PPG更佳 诺和龙安全性、耐受性良好 诺和龙在新诊断T2DM中的地位 病程较短的患者FPG接近正常水平 诺和龙有效降低PPG 如果患者A1c8%(经过饮食及运动干预) 诺和龙单药应用剂量推荐 病程较长的患者PPG/FPG同时升高 单一OHA降低HbA1c能力局限 诺和龙+二甲双胍研究背景 诺和龙与双胍联用具有协同作用并降低不良反应率 “诺和龙+二甲双胍”提高胰岛素敏感性35% 促泌剂联合治疗方案在未来的推出： 未来的药物 新药还需要时间和实践的历练 1、2、3期临床一共会经历多少病人？ 诺和龙中国上市至今累积了超过100万病人年的应用经验 总结 主要不良反应都是药物对胰岛素分泌的刺激不能符合生理需要的结果 磺脲类药物的化学结构基本相同，为R1—SO2NHCONH—R2 第一代磺脲类，R1是一个简单的苯环，R2是一个脂肪侧链 第二代磺脲类，R1是一个较复杂的化学基团，R2是一个环己基替代了脂肪侧链，这些改进使其与β细胞选择性结合能力加强，导致降糖作用强 但由于都有磺脲基团，与受体结合速度受限，所以带来共同无法解决的临床问题 SUR1：为B细胞膜上的磺脲受体1亚单位，其命名初期是发现磺脲类药物的受体结合位点，后来发现除磺脲基团以外，有些基团也能与之快速结合，如氯茴苯酸上的结构，但还是源用以前的名字称为：SUR1 1976年，Karl Thomae GmbH博士为克服磺脲的不足（主要是低血糖），开始着手研究理想的非磺脲类的胰岛素促泌剂。此时一种氯茴苯酸（HB699）进入视线。其可以通过与SUR1结合阻断K-ATP通道而快速刺激胰岛素的分泌，但是降糖能力较弱 一个突破是他们意识到氯茴苯酸中CONH的结构可以逆转变为NHCO 进一步的结构优化建立在假定NHCOCOOH 为磺脲受体的2个结合位点上展开 此后，Griss,Hurnaus,Sauter和Grell等博士们对此成分进行了大量的探索性尝试：寻找结构修饰最优化，先后合成了超过1000种的衍生物成分，截至1984年从中筛出5个优秀的结构式：BXDF 446，BXDF 591，AGDD 1446，AZDF 265，AGEE86（1984年），1985年通过内部合成发现AGEE388 也是一种候补研究的最佳结构 1985年确立了AGEE388作为最佳候选剂，进一步发现AGEE388的降糖活性来自S-异构体，因此将消旋体的AGEE388仅保留S-异构体，这就是今天的瑞格列奈。 诺和龙没有磺脲基团，在氯茴苯酸的基础上经过反复修饰而成，最终造就了独特的受体亲和力和药代动力学 有两个值的原因