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oct4、sox2、klf4 和nanog 基因简介 1、Oct4 基因就是其中一个关键基因，也被称为Oct3、POU5F1 、Oct3 或Oct4 ，是POU 转 录因子家族中的一员。人的Oct4 基因位于6 号染色体上(6p21.31)，长度为16.40kb，具有多 个转录起始位点，转录不同的mRNA 亚型(Isoform) ，从而翻译成多种蛋白质。Oct4 Isoform 1 是转录的主要亚型之一，具有5 个外显子，4 个内含子，翻译的蛋白质含有一个保守的DNA 结合结构域——POU 结合域，它能与含八聚体基序(octamer motif)的DNA 结合从而调控下 游靶基因的转录。目前关于Oct4 基因的研究主要针对Isoform 1 ，在鼠和人体内，它主要表 达于胚胎干细胞及生殖干细胞中，对于维持胚胎干细胞的多潜能性和自我更新具有极其重要 的作用。 Oct4 基因的调节通路 BOYER 等鉴定出人类胚胎干细胞中有623 个(3 ％)蛋白质编码基因和5 个(3 ％)miRNA 编码基因的启动子与Oct4 关联。这些基因包括许多以往在小鼠胚胎干细胞研究工作中所确 定或假定的Oct4 靶基因，如 S0x2、Nanog 、LEFTY2 ／EBAF、CDX2、HANDl 、DPPA4、 GJAl ／CONNEXIN43、FOX01A 、CRIPTO ／T1)GFl 和ZIC3 等。这些基因大约一半是 Oct4、Sox2 和Nanog 共同的靶基因，包括参与维持胚胎细胞多潜能性和自我更新的重要调 节通路Tgf-1](如TDGFl 、LEFTY2 ／EBAF)和Wnt(如DKKl 、FRA=r2) 的基因。多项研究也 表明了Oct4 基因对形成和维持胚胎干细胞的多能性和自我更新是和sox2 和Nanog 共同完成 的。在人胚胎干细胞中，Oct4、Sox2 和Nanog 也可能通过调节STAT 3 的表达来调控JAK-STAT 3 信号转导通路，从而对细胞的增殖分化产生作用。 RODDA 等研究认为Sox2-Oct4 属于多能性基因调节的顶级层次，它们联合控制Nanog 并通过下游基因Esrrb、Rifl 等调节细胞的多能性。TAKAHASHI 和YAMANAKA[28]研究发 现，多潜能性干细胞可以通过加入4 种因子Oct3 ／4、Sox2，c-Myc 和KIf4 从鼠成纤维细胞 中得到，而Nanog 并不是必要的。Oct4 缺失的胚胎于细胞即使有Nanog 表达，也不能起到 维持胚胎干细胞不分化的作用[29|。MASUI 等[30]研究认为Sox2 通过直接或者间接方式 调节 Oct4 的表达，进而影响胚胎干细胞的多潜能性，Sox2 敲除的鼠胚胎干细胞只要维持 Oct4 的表达就可以阻止其分化。因此，Oct4 在维持胚胎干细胞方面可能更据主导地位，这 与诱导多潜能性干细胞的实验结论一致。 Oct4 基因与肿瘤 作为胚胎干细胞的特异性基因，Oct4 主要表达于胚胎和生殖细胞肿瘤中，如睾丸生殖细胞 瘤、精原细胞瘤、胚胎性癌和胚胎癌细胞系中。非生殖系统肿瘤细胞中表达Oct4 的现象可 以解释为细胞癌变过程中胚胎基因的激活，或者说是干细胞致癌的一种证据。然而， LEENDERT 等利用100 多种肿瘤组织芯片的3 439 个标本进行Oct4 基因表达情况筛查时却 发现该基因在非生殖细胞肿瘤中几乎不表达，偶见于肺鳞癌和大细胞癌以及肾透明细胞癌中。 这就出现了Oct4 基因在肿瘤细胞系中的大量表达现象和目前研究结果在组织水平上(除膀胱 癌外)基本不表达的结论之间的矛盾。有趣的是对于这种现象的解释，研究者很自然地倾向 于肿瘤于细胞，因为肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占比例极少。Oct4 基因与肿瘤作为胚胎干 细胞的特异性基因，Oct4 主要表达于胚胎和生殖细胞肿瘤中，如睾丸生殖细胞瘤、精原细 胞瘤、胚胎性癌和胚胎癌细胞系中。部分研究者开始质疑Oct4 蛋白在非胚胎性肿瘤细胞系 和组织中的表达可能是假基因和亚型的影响，甚至是实验过程中对照设置的不合理而过度曝 光造成的。 参见“Oct4 基因的研究进展2010” 。 2 、晡乳动物性别决定基因 sry 决定着正常雄性睾丸的发育，其缺失或突变与性逆转密切相 关。sry 基因的突变，可产生XY 个体的性逆转，使个体发育为雌性。1990 年首先克隆了人 的sry 基因。在人和鼠中，sry 基因位于Y 染色体上，其编码的蛋白SRY 包括