头孢菌素类品种研发与生产现状探讨 毕业论文.docVIP

目 录 一、?医用指导的必要性? 二、 病人用药指导 三、?严格要求自己? 四、?展望 五、 参考文献 头孢菌素类品种研发与生产现状探讨【 　　现有文献及实际生产时所用的方法有：(1)酰氯法(包括改进的酰氯法)： 　　其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。(2)混合酸酐法： 　　其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。 (3)活性酯法： 　　本方法用Ph3P/促进剂DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。 　　本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外二种方法的不利因素。 4.2 7α改造为甲氧基的化学合成 (1)由7ACA为起始物制备7α甲氧基7ACA(图6)。(2)由GCLE制备AMTZE前述制备7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备AMTZE，如图7所示。AMCE为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的5个甲氧头孢中的4个。 　 　　4.3 C3位改造的化学合成(1)由GCLE转碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，质量好，但GCLE有效部位少(图8)。(2)碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热40～80℃而制得(图9)。本方法收率高，色泽深，不易纯化。(3)三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备C3CH2SR(图10)。此外，如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。(4)硅基化保护碘化法近年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护7ACA的伯胺和羧羟基，而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，还需退去C7位和C2位的保护基步骤(图11)。 4.4 C2位酯化反应头孢菌素类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应 通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物(图12)。 　　5? 头孢菌素类品种生产现状及改进建议 　　5.1? 头孢菌素类品种在国内仍是抗感染物的主力军据2004年全国医院用药商情(IMS)数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。　　 　　　5.2? 国内生产现状与国外主要国家的比较中国药典2005年版共收载15个品种，其中只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿制品种的研究，特别是第二代品种(表1)。 　　5.3? 国内企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的需求。 5.4? 产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决产品溶解性能。 　　5.5? 7ACA的标准问题国内7ACA现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手建立7ACA的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。 　　6? 对国内头孢品种研究的建议 　　(1)开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般情况下亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶(第二代)对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖苷类外为首选品种。(2)大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的化生产。(3)应加强以7ACA为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极快，在2004年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。(4)创新品种的研究走“me too”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦可效仿。(5)对一些新剂型进行研发，如β内酰胺类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。(6)对甲氧基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素C”的生物发酵进行研究，但目前更多的还是从7ACA、GCLE出发用化学方法合成7α甲氧基母核。在完成现有品种的仿研的同时从中寻找“me too”类新品种。 　　参考文献 　　［1］ 古碧霞. 头孢硫脒治疗支气管炎的疗效观察［J］. 中国抗生素杂志，2005，30(2)：117 　　［2］ 邓燕. 头孢硫脒与头孢呋辛治疗儿童急性下呼吸道感染85例随机对照观察［J］. 中国抗生素杂志，2004，29(1)：57 　　［3］