肝内胆汁淤积治疗药物的优化选择—培训课件.pptVIP

* * * * 思美泰多重机制，全面保护肝细胞 它具有解毒、抗氧自由基；增加膜的流动性；抗炎症介质、细胞因子；保护细胞骨架；提高Na+-K+ATP酶活性等功能，区别于其他药物的单一机制，全面保护肝细胞。 * * * 图表 1. 这份基础研究是思美泰对初期培养的肝星状细胞形态学及活性标记表达的影响。 从完整鼠肝中分离的新鲜肝星状细胞用加入10%牛胎血清DMED(二甲基甲酰胺)培养24小时。然后再用加入思美泰的无血清DMEM培养，接着每天都在改变 。培养将进行4天。肝星状细胞形态用相位对比显微镜法观察并进行拍照 。 a图：第4天未处理的对照培养 b图： 加入5ml思美泰的培养 可以看出：a图：治疗前，从细胞的形态看出肝星状细胞增值活跃。b图：思美泰加入后，肝星状细胞趋于静止。 说明思美泰能抑制肝脏星状细胞的活化，防治肝纤维化的发生。 * * 这是一项随机双盲、安慰剂对照，对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验。(口服思美泰，1200mg/天) 结果发现： 对于死亡率及肝移植手术率，在安慰剂组发生率为30%，而思美泰组则只有16%。 思美泰能明显提高就精心肝硬化患者的生存率及降低肝移植手术发生率。 * * 有研究显示，胆汁酸胆汁酸（鹅去氧胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸 ）可渗入细胞内，以极高的效率加速HCV复制； 胆汁酸可通过抑制某些蛋白地表达，从而抑制IFN的应答； 肝内胆汁淤积治疗药物的优化选择 早期、快速、持久降低胆红素并减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节！ 肝内胆汁淤积 胆红素 Na+-K+-ATP酶活性 膜流动性 肝细胞膜结构改变 肝细胞骨架功能和完整性受损 微粒体功能下降 肝内胆汁淤积的治疗 修复受损的肝细胞 保肝治疗 肝内胆汁淤积治疗 对因治疗 药物性肝损（DILI） 酒精性肝病（ALD） 戒酒 停止使用该药物 协同作用 其他 多个肝病防治指南中强调“肝保护” 慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性 肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出 保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。 不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。 常见保肝药物及其作用机制 常用保肝药物 作用机制 还原型谷胱甘肽 解毒、抗过氧化物、抗氧自由基 多烯磷脂酰胆碱 生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复 甘草甜素制剂 控制肝脏炎症 硫普罗宁 解毒保肝、清除自由基 熊去氧胆酸* 促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 茵栀黄、苦黄 不详 思美泰** 转甲基和转硫基和丙氨化作用； 改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏 解毒物质，抗炎症介质、细胞因子 * Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. **郑培良《中国临床医生》2001 年第29 卷第4 期 思美泰?多重机制，全面保护肝细胞 解毒、抗氧自由基 增加膜的流动性 抗炎症介质、细胞因子 保护细胞骨架 提高Na+-K+ATP酶活性 还原型谷胱甘肽 磷脂酰胆碱 茵栀黄、苦黄 ？机制不详 思美泰? 甘草甜素制剂 思美泰?减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞 增加胆汁的 流动和排泄 转甲基 促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流动性 增加Na+-K+-ATP酶活性 修复肝脏功能 抗氧化 抗自由基 降低胆汁酸的毒性 转硫基 谷胱甘肽 牛磺酸 硫酸盐 解毒保肝 思美泰? 恢复丙氨化作用 促进肝细胞复制、组织再生 外源性谷胱甘酞不能增加血清谷胱甘肽含量 有研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量。 ?? 补充外源性GSH治疗肝病，疗效值得商榷 Reduced L-glutathione .Investigator’s brochure.2007 腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积 腺苷蛋氨酸易被吸收 研究显示，口服腺苷蛋氨酸首次通过肝脏时摄取量大。 腺苷蛋氨酸减轻胆汁淤积的临床症状，减轻瘙痒和乏力，使生化指标趋正常，值得临床推广。 思美泰?作用广泛具有协同作用 思美泰?可抑制肝脏星状细胞的活化防止肝纤维化的发生 思美泰?对初期培养的肝星状细胞形态学的影响 治疗前 治疗后 肝星状细胞活化增殖 肝星状细胞趋于静止 Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells, European Journal of Pharmacology 509 (2005) 31– 36