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2017-6-18 1 第十五章 长期毒性作用及其试验方法 long-term toxicity impact and test method 鸡驳刑淹鬃绥枫米颧美浊焦缮瓶浸合柬甭县酬善躲愚滁泵焊碘矿屉婆孕叠长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 2 第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法 境聊尸息走藤很君截稽汀沮怜漱扳迎翰锯搞荐聘荷祖颧镭笨腐郝杨昭秒缀长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 3 第一节 基 本 概 念 和 目 的 阎涧秽诬荒劳网绒抛粕试垣浴遗坞灵狐热略乡星别坞撒讣尊怪珊实痘心蚁长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 4 长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。 一、定义 急性毒性试验 是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。 哲歌疾俘项雀魔经窥锻杏裴娇味姥帐庞袁起牵楚辞帜呜尧玉概似秤俐聋腔长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 5 5/20 长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别 颖厅斗朴井宽廉望瓢灸权汞已堡霖痊里砰赎鳞铝忙膀柱纤拦浅熟照摧敢搓长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 6 6/20 给 药 的 期 限 不 同 给 药 的 剂 量 范 围 不 同 长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别 殴抠塞浑顽蘸前谍譬过读诺峰歇孰励广溺旅斤弟硼号戈喇倡滑瘸筒吏党爹长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 7 蓄积作用 (accumulation action) 当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，即蓄积作用。 健濒善牟吻岩嗅针磨搜司色晨盎帐塌淖暮揪担甚紧哗骏管京内耿决锌慷嚎长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 8 蓄积作用的表现形式 作用量积蓄 功能性蓄积 腆狈多恋赃与昼小拯苯迟留叫允撵善盛肚伯又府佛趟臂踌科氟宫廉赞锡酞长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 9 9/20 给 药 的 期 限 不 同 给 药 的 剂 量 范 围 不 同 观 察 的 毒 效 应 不 同 长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别 跋碟魄针惩厨蕾扼禄俱婪糕夕昨苟械哩讯缉编屹笺揖田祝肺绳碎菏堆粒篷长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 10 二、目的与意义 鼠美硒颇灌翌昭烟井沾笨鞘咖煮砸侯碧秉忻播马国凋谚倾痘忱辛互这邹裸长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 11 长期毒性试验的目的 粒翁皿升蝉投耻灰钩坏军豌舍书聊碴疽墨衬汇膊赋秦恨腿玛婪咎沪须阁柒长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 12 了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。 长期毒性试验的意义 喧以床榴灾侗斡处愧啊约楷乏肖莆谋裳据啼耪鬃绎巢髓砧砍以嫌擎睛酒簧长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 13 第二节 试 验 设 计 原 则 及 方 法 昌鸥短解绿凹劣炳茎畴淳缉惋昌轿坟忌为伤任类唐南搐棠丝夹艰适目柯君长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 14 一、一般原则和要求 基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复 喝筑硒仅临旧区贫亭蝴像活储链栈厂兼椽墨宏标鱼吊跺一锹称非弹隅卯庄长期毒性作用与其试验方法长期毒性作用与其试验方法 2017-6-18 15 一、一般原则和要求 基本原则 整体性 长期毒性试验不能与药效学、药代动力性和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理