他汀类药物合成工艺原理—培训课件.ppt

* 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ），一种醌类是有机合成中高活性的氧化剂，常用于脱氢芳构化和制取α,β-不饱和羰基化合物。 二异丁基氢化铝（DIBAL、DIBAL-H、DIBAH）是有机合成中常用的有机金属还原剂之一 TPAP 即过钌酸四正丙基铵盐（Pr4N RuO4 , tetrapropylammonium perruthenate）， 一种选择性 氧化剂对仲伯羟基好，其他官能团不影响 * Pitavastatin calcium (LIVALO?),?a statin agent with a strong LDL cholesterol reduction, for the indication of hyperlipidemia was marketed in?Japan in 2003. LIVALO? was also introduced to South Korea in 2005, to Thailand in 2008 and to China in 2009. It has been approved in the United States in 2009, * 2010年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，本年度诺贝尔化学奖授予美国科学家理查德·赫克（Richard F. Heck）、日本科学家根岸英一（Ei-ichi Negishi）和铃木章（Akira Suzuki）。这三位科学家因发展出“有机合成中的钯催化的交叉偶联方法”而获得此项殊荣。 是一个较新的有机偶联反应，是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有很强的底物适应性及官能团耐受性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中铃木章也凭借此贡献与理查德·赫克、根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖 瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会在颁奖状中称，钯催化的交叉偶联是今天的化学家所拥有的最为先进的工具。这种化学工具极大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和自然本身一样复杂程度的碳基分子。碳基(有机)化学是生命的基础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因。有机化学使人们能够模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。 　　为了创造这些复杂的化学物质，化学家需要能够将碳原子联接在一起。不过，碳是稳定的，碳原子之间并不能够轻易发生反应。因此，科学家们将碳原子联系在一起的首批方法就是基于使碳更为活跃的技术。这样的方法在创造简单的分子时起到了效果，但是在对更为复杂的分子进行合成时，科学家们在他们的试管里发现了太多并不需要的副产品。钯催化的交叉偶联解决了这一问题，向化学家们提供了一个更为精确和更为有效的工作工具。在海克反应、根岸反应和铃木反应中，碳原子遇到了钯原子，它们之间的接近性启动了化学反应。 　　 Suzuki反应对官能团的耐受性非常好，反应物可以带着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团进行反应而不受影响。反应有选择性，不同卤素、以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应，活性顺序如下： R2-I R2-OTf R2-Br R2-Cl 另一个广泛应用的底物是芳基硼酸，由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备（见Miyaura硼酸化反应， Miyaura反应)。这些化合物对空气和水蒸气比较稳定，容易储存。Suzuki反应靠一个四配位的钯催化剂催化，广泛使用的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)Pd(PPh3)4与PdCl2(dppf)，其他的配体还有：AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及双齿配体Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。 （以上的所有Pd配体都是厌氧的，因此反应必须在氮气，氩气等惰性气体下反应）。[7] Suzuki反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠，碳酸铯，醋酸钾，磷酸钾等。 碱金属碳酸盐中，活性顺序为： Cs2CO3 K2CO3 Na2CO3 Li2CO3 * 其中Heck反应是不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸酯）与烯烃在钯催化下生成取代烯烃的偶联反应；Negishi偶联反应是有机锌试剂与卤代烃在镍或钯络合物的催化下发生的偶联反应；Suzuki偶联反应则是在钯络合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与卤代芳烃或烯烃发生的偶联反应（图2）。 Heck反应在C-C键构建中具有重要地位，通常用来进行芳香环的官能团化，是