中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 .ppt

第八章 镇 痛 药 Analgesics 镇 痛 药 麻醉性镇痛药 呕吐, 便秘 成瘾性 产生欣快幻觉 耐受性, 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》 镇 痛 药 镇痛作用强大,临床用于锐痛--严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛 作用于CNS, 选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识 镇痛药的作用机理 镇痛药的作用机理 ?: 烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高； μ ：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 μ1：镇痛 μ2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性 Κ：镇痛 镇痛药的起源 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 镇痛药的起源 1803，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡 (Morpheus--Morphine,吗啡) 1833 工业化生产 1968, 确证吗啡的结构 镇痛药物分类 一.吗啡及其衍生物 二.合成镇痛药 三.内源性阿片样物质 第一节 吗啡及其衍生物Morphine and its Derivatives 一）吗啡的结构和性质 一）吗啡的结构和性质 左旋吗啡 理化性质 针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；[?]D=-130.9 吗啡的酸碱两性 吗啡的不稳定性 光、金属离子 、中性和碱性条件下促进氧化 双吗啡，毒性较大 吗啡的不稳定性 阿朴吗啡 制剂要求 PH3-5 避光 中性玻璃 充氮和焦亚硫酸钠 EDTA-Na 吗啡的代谢 适应症 治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药 10mg (im), T1/2=3 h 副作用 Mu (μ) 受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg; 呕吐 便秘 产生欣快幻觉 耐受性,依赖性 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》 理想的镇痛药 治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用； 选择性激动剂 Mu (μ) ： μ1：疼痛 μ2：呼吸抑制、欣快感 Kappa(?) ： 疼痛 Delta(?):疼痛 、呼吸抑制、欣快感 吗啡的结构改造 二) 吗啡的衍生物-结构的限制关键药效基团必须保留 受体结合模式 二) 吗啡的衍生物-结构的扩展 3-羟基的修饰 可待因 3-羟基的修饰 C环的修饰 E环的修饰 Receptor binding model 受体结合模式 17-N取代基 盐酸纳洛酮Naloxone Hydrochloride 盐酸纳洛酮 理化性质：白色粉末，左旋体[?]D-170--181?; 临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。 结构简化 第二节 合成镇痛药Synthetic Analgesics 合成镇痛药的分类 1),吗啡喃类Morphinan 2),苯并吗喃类Benzomorphane 3), 4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine 4), 4-苯胺哌啶类anilidopiperdines 5),二苯基庚酮Diphenylheptanone 布托啡诺( Butorphanol) 布托啡诺 布托啡诺 2) 苯并吗喃类喷他佐辛Pentazocine 镇痛新, Talwin? 喷他佐辛Pentazocine 喷他佐辛 喷他佐辛 喷他佐辛的代谢  3), 4-苯基哌啶类盐酸哌替啶,Pethidine 盐酸哌替啶Hydrochloride Pethidine 哌替啶理化性质 白色结晶，mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚； 哌替啶稳定性 常温下稳定但易吸潮 PH=4.5-5.5 PH4,酯键水解; 加Na2CO3,游离碱 , mp.30-31C， 哌替啶代谢 哌替啶临床用途 哌替啶的合成 哌替啶的结构修饰 1. N-引入大基团?氟哌啶醇 2. ester ? amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强 4), 4-苯胺哌啶类枸橼酸芬太尼 4-苯胺哌啶 枸橼酸芬太尼 白色的结晶，溶解于水和甲醇 mp.149-151°C 枸橼酸芬太尼适应症 mu 激动剂 ，80?吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药 眩晕，恶心 舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。 瑞芬太尼Remifentanil 5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone盐酸美沙酮Methadone 盐酸美沙酮Methadone 盐酸美沙酮Me