癌基因2014—培训课件.ppt

在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子(NGF) 三、生长因子与疾病 （一）细胞凋亡 细胞凋亡 (apoptosis) myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。 2. 动脉粥样硬化：PDGF过量产生 ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。 （二）心血管疾病 3. 心肌肥厚： 1. 原发性高血压： ***癌基因的协同作用 一种原癌基因被激活并不足以导致细胞的恶变。 实验1 ：以重排的 myc 基因转染( transfection ) 大鼠胚胎成纤维细胞，可使细胞获得无限止传代的能力（正常传20代即死亡）。 无限止传代能力是肿瘤细胞特征之一。 但成纤维细胞并未获得恶性细胞的形态表型，并不能发展成为肿瘤。 实验2 ： 用活化的 ras 转染成纤维细胞，细胞的形态虽发生恶性转化，但不能无限止生长，也不能发展成为肿瘤。 实验3 ： 当同时转染重排的 myc 和活化的 ras ，细胞既发生形态转化，又有无限止生长能力，将此种细胞移植于动物体内以后可发展为肿瘤。 肿瘤细胞的形成最少需要无限止生长和形态转化两种原癌基因的协同作用。 例如癌细胞HL-60细胞系： 既有 扩增的myc基因 又有 活化的N-ras基因 例如Burkitt淋巴瘤的某些细胞系： 既有 重排的myc基因 又有 活化的N-ras基因 作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。 四、原癌基因的产物与功能 sis表达蛋白P28和血小板源性生长因子（PDGF）一样能促进血管的生长。 （一）细胞外生长因子 例如： （二）跨膜的生长因子受体： 接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。 例如 c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。 （三）细胞内信号传导体 原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。 例如： （四）核内转录因子 某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。 例如： c-fos是一种即刻早期反应基因(immediate early gene，IEG)。作为传递信息的第三信使。 ***癌基因的协同作用 一种原癌基因被激活并不足以导致细胞的恶变。 实验1 ：以重排的 myc 基因转染( transfection ) 大鼠胚胎成纤维细胞，可使细胞获得无限止传代的能力（正常传20代即死亡）。 无限止传代能力是肿瘤细胞特征之一。 但成纤维细胞并未获得恶性细胞的形态表型，并不能发展成为肿瘤。 实验2 ： 用活化的 ras 转染成纤维细胞，细胞的形态虽发生恶性转化，但不能无限止生长，也不能发展成为肿瘤。 实验3 ： 当同时转染重排的 myc 和活化的 ras ，细胞既发生形态转化，又有无限止生长能力，将此种细胞移植于动物体内以后可发展为肿瘤。 肿瘤细胞的形成最少需要无限止生长和形态转化两种原癌基因的协同作用。 例如癌细胞HL-60细胞系： 既有 扩增的myc基因 又有 活化的N-ras基因 例如Burkitt淋巴瘤的某些细胞系： 既有 重排的myc基因 又有 活化的N-ras基因 第二节 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 一、抑癌基因的基本概念 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、常见的抑癌基因 位于13q14 200 kb，27个外显子，mRNA长4.7 kb，编码928个氨基酸、105 kD的蛋白产物（P105-RB） P105-Rb为转录因子 功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖 能结合并抑制转录因子E-2F 基因失活原因主要为基因缺失与突变 三、抑癌基因的作用机制（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb 基因） 视网膜母细