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Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21 世纪的清洁验证：新版ISPE 清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE 清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科 学与风险的方法。 介绍 ISPE 和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE 指南 “基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法， 依照ICH Q7-Q10、FDA 的21 世纪cGMPs、FDA 的PAT 倡议、FDA 的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南 也将描述如何实施符合FDA、EMEA 和MHLW 监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保 证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA 的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP 合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备， 使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不 可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、 实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。 当今的制药企业已经做出了各种努力来减少时间和资源的支出，例如使用专用的设备，或 是转而使用一次性设备。但这些策略潜在的低效率和高消耗会在其他方面表现出来。即便 制药企业做出了这些努力，但部分事实表明，无论从哪点来看，清洁验证似乎永远无法完 成。这点强调了，如无法集中地将精力和资源投入到解决最为关键的问题上，则建立一套 有效且高效的清洁程序无异于痴人说梦。 通过合适的清洁工艺开发以及恰当的风险分析，制药企业可以建立起一套精简且基于科学 与风险的清洁程序来保证患者的安全以及产品的质量。 药品生产正处于其历史上的剧烈变革时期。在过去的数年中，这个高度保守的行业里已经 出现了许多崭新的发展，不论是来自于监管者还是行业自身。来自于FDA 的新发展包括 “21 世纪GMPs ”，“质量源于设计” （QbD ），“工艺分析技术”（PAT），以及新版 本的工艺验证指南。而国际上还有新的ICH 指南，特别是Q7a 至Q10，也成为了另一股促 进行业革新的主要力量。而企业在生产方面的自身发展包括“精益生产”，“六西格玛”， 以及“卓越运营”（OpEx ）等，这些发展的产生来自于企业自身控制成本和更好供应市场 的压力。现在，所有这些发展会聚成一股合力，促使整个行业在药品开发和生产方面进入 基于科学和风险以及成本效益的新轨道，进而确保患者的安全与产品的质量。而对于一项 关键生产工艺来说，清洁及其验证工作能够从以上所有这些活动中受益。 清洁，和其他许多工作一样，都已经被业界理解为仅与法规期望所相关。在特别的情况下， 清洁变得与“工艺验证”联系紧密。在八十年代末九十年代初，FDA 和其他监管部门开始 将清洁作为一种工艺来要求，要求企业像工艺验证一样对其进行“验证”。与此同时，在 著名的Barr Labs 事件发生期间监管部门做出的许多关于清洁的法律决定更是坐实了此种观 点。结果，大量的人力物力开始投入到“验证”清洁规程上，但是不幸的是，这些资源都 没有能够投入到清洁这个过程本身上。 在许多时候，企业进行验证的清洁规程并没有质疑过其是否为最有效或最佳的方法，甚至 对他们所用的清洁剂是否恰当也没有提出过疑问。在这种情况下经过“验证”的清洁规程 也许并非最佳的选择。 进行清洁验证时使用传统的首先建立方案，之后进行三批“工艺验证”的方法。由于这类 “工艺验证”方式的传统，业界仍然纠结于如何才能正确设定“预先确定的可接受标准”。 工艺验证结果的检验需要预先确定的标准。这引发了一个问题：“如何才能为清洁建立预 先确定的可接受标准？”这种“工艺验证”方式在进行时甚至没有