生物制药 第二章 药物制剂的稳定性.ppt

第二章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 药物制剂稳定性(stability)是指某一特定包装的处方制剂保持其物理、化学、微生物学稳定性，以及保持其疗效和体内安全性的能力。 为了保证包装后的药品在其有效期内稳定，在药品的开发初期就应开始对处方及包装进行稳定性研究，积累资料，并且一直延续到该药品上市以后。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 必须重视药物制剂稳定性的研究。 二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已有详细论述，此处只简要介绍与药物制剂稳定性有关的某些内容。 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 （一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应。其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。 （二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式。 （二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图， 直线斜率=-E/（2.303R） 由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。 再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。 下面介绍线性回归法。 例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表2-1。 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效